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Sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro o hemocromatosis (también escrita como hemocromatosis en inglés americano ) indica un aumento de la acumulación total de hierro en el cuerpo por cualquier causa y el daño orgánico resultante. [1] Las causas más importantes son la hemocromatosis hereditaria (HH o HHC), un trastorno genético, y la sobrecarga transfusional de hierro , que puede resultar de transfusiones de sangre repetidas . [2]

Signos y síntomas

Los órganos más comúnmente afectados por la hemocromatosis incluyen el hígado , el corazón y las glándulas endocrinas . [3]

La hemocromatosis puede presentarse con los siguientes síndromes clínicos:

La hemocromatosis que conduce a diabetes secundaria (a través de la deposición de hierro en las células beta secretoras de insulina del páncreas), cuando se combina con un bronceado u oscurecimiento de la piel, a veces se conoce como "diabetes de bronce". [9]

Causas

El término hemocromatosis se utilizó inicialmente para referirse a lo que ahora se llama más específicamente hemocromatosis tipo 1 (o hemocromatosis hereditaria relacionada con HFE ). Actualmente, la hemocromatosis (sin mayor especificación) se define principalmente como una sobrecarga de hierro con una causa hereditaria o primaria, [10] [11] o que se origina a partir de un trastorno metabólico. [12] Sin embargo, el término actualmente también se usa de manera más amplia para referirse a cualquier forma de sobrecarga de hierro, por lo que requiere especificación de la causa, por ejemplo, hemocromatosis hereditaria . La hemocromatosis hereditaria es un trastorno autosómico recesivo con una prevalencia estimada en la población de 1 en 200 entre pacientes con ascendencia europea, con menor incidencia en otros grupos étnicos. [13] Las mutaciones del gen HFE (regulador hemostático del hierro) ubicado en el cromosoma 6 (responsable de la producción de la proteína reguladora del hierro hepcidina ) son responsables de la mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria; El 95% de los casos de hemocromatosis hereditaria implican una mutación de este gen HFE. [1] [6] La hemocromatosis hereditaria no HFE implica mutaciones en genes que codifican las proteínas reguladoras del hierro hemojuvelina , receptor 2 de transferrina y ferroportina . [6]

La hemocromatosis hereditaria se caracteriza por una tasa acelerada de absorción intestinal de hierro y depósito progresivo de hierro en diversos tejidos. Por lo general, esto comienza a expresarse entre la tercera y quinta décadas de la vida, pero puede ocurrir en niños. La presentación más común es la cirrosis hepática en combinación con hipopituitarismo , miocardiopatía , diabetes , artritis o hiperpigmentación . Debido a las graves secuelas de este trastorno si no se trata, y reconociendo que el tratamiento es relativamente sencillo, es importante el diagnóstico temprano antes de que aparezcan los síntomas o signos. [14] [15]

En general, el término hemosiderosis se utiliza para indicar el efecto patológico de la acumulación de hierro en un órgano determinado, que se produce principalmente en forma del complejo de almacenamiento de hierro hemosiderina . [16] [17] A veces, en su lugar se utiliza el término más simple siderosis .

Otras definiciones que distinguen la hemocromatosis o la hemosiderosis que se utilizan ocasionalmente incluyen:

Las causas de la hemocromatosis se dividen en dos subcategorías: casos primarios (hereditarios o determinados genéticamente) y casos secundarios menos frecuentes (adquiridos durante la vida). [24] Las personas de ascendencia del norte de Europa, incluidos los celtas (irlandeses, escoceses, galeses, cornualles, bretones, etc.), ingleses y escandinavos [ 25] tienen una incidencia particularmente alta, siendo alrededor del 10% portadores de la variante genética principal. , la mutación C282Y en el gen HFE y el 1% padece la afección. [26] La abrumadora mayoría depende de mutaciones del gen HFE descubiertas en 1996, pero desde entonces se han descubierto otras que a veces se agrupan como "hemocromatosis hereditaria no clásica", [ 27] "hemocromatosis hereditaria no relacionada con HFE", [28] o "hemocromatosis no HFE". [29]

La mayoría de los tipos de hemocromatosis hereditaria tienen una herencia autosómica recesiva , mientras que el tipo 4 tiene una herencia autosómica dominante . [30]

Hemocromatosis secundaria

Fisiopatología

Se cree que los defectos en el metabolismo del hierro, específicamente relacionados con la proteína reguladora del hierro hepcidina, desempeñan un papel integral en la patogénesis de la hemocromatosis hereditaria. [6] Normalmente, la hepcidina actúa para reducir los niveles de hierro en el cuerpo al inhibir la absorción intestinal de hierro y la movilización de hierro desde las reservas en la médula ósea y el hígado . [6] El hierro se absorbe en los intestinos (principalmente en el duodeno ) y se transporta a través de los enterocitos intestinales o se moviliza fuera del almacenamiento en los hepatocitos del hígado o desde los macrófagos en la médula ósea mediante el transportador transmembrana de ferroportina . [6] En respuesta a los niveles elevados de hierro en plasma, la hepcidina inhibe el transportador de ferroportina, lo que conduce a una disminución de la movilización de hierro de las reservas y una disminución de la absorción intestinal de hierro, funcionando así como una proteína reguladora negativa del hierro. [6] En la hemocromatosis hereditaria, las mutaciones en las proteínas implicadas en la producción de hepcidina, incluido el HFE (regulador hemostático del hierro) , la hemojuvelina y el receptor 2 de transferrina , provocan una pérdida o disminución de la producción de hepcidina, lo que posteriormente conduce a la pérdida de la señal inhibidora que regula el hierro. absorción y movilización, lo que conduce a una sobrecarga de hierro. [6] En casos muy raros, las mutaciones en la ferroportina dan como resultado resistencia de la ferroportina a los efectos reguladores negativos de la hepcidina y una absorción y movilización intestinal continua del hierro a pesar de la señalización inhibidora de la hepcidina. [6] Aproximadamente el 95% de los casos de hemocromatosis hereditaria se deben a mutaciones en el gen HFE. [6]

La sobrecarga de hierro resultante hace que el hierro se deposite en varios sitios del cuerpo, especialmente en el hígado y las articulaciones, lo que, junto con el estrés oxidativo, provoca daño a los órganos o a las articulaciones y los hallazgos patológicos que se observan en la hemocromatosis. [6]

Diagnóstico

Deposición selectiva de hierro (azul) en células beta de los islotes pancreáticos (rojo)

Hay varios métodos disponibles para diagnosticar y controlar la sobrecarga de hierro.

Prueba de sangre

Los análisis de sangre suelen ser la prueba inicial si existe sospecha clínica de sobrecarga de hierro. La prueba de ferritina sérica es un método de bajo costo, fácilmente disponible y mínimamente invasivo para evaluar las reservas de hierro en el cuerpo. Sin embargo, los niveles de ferritina pueden estar elevados debido a una variedad de otras causas que incluyen obesidad, infección, inflamación (como proteína de fase aguda ), ingesta crónica de alcohol, enfermedades hepáticas, enfermedades renales y cáncer. [6] [31] [32] En hombres y mujeres posmenopáusicas , el rango normal de ferritina sérica es entre 12 y 300 ng/ml (670 pmol/L). [33] [34] [35] En mujeres premenopáusicas, el rango normal de ferritina sérica es entre 12 y 150 [33] o 200 [34] ng/mL (330 o 440 pmol/L). [35] En personas con hemocromatosis, el nivel de ferritina sérica se correlaciona con el grado de sobrecarga de hierro. [6] Los niveles de ferritina generalmente se monitorean en serie en personas con hemocromatosis para evaluar la respuesta al tratamiento. [6]

Las elevaciones en los niveles séricos de la proteína transportadora de hierro, la saturación de transferrina , así como el aumento del volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos y de la concentración de hemoglobina corpuscular media generalmente preceden a las elevaciones de ferritina en la hemocromatosis. [6] La saturación de transferrina superior al 45 % combinada con un nivel elevado de ferritina es muy sensible en el diagnóstico de la hemocromatosis HFE. [6] La capacidad total de unión de hierro puede ser baja en la hemocromatosis, pero también puede ser normal. [36]

Genética

No se recomienda el cribado general de hemocromatosis, aunque sí se debe realizar el cribado a los familiares de primer grado de los afectados. [6] [37] [38] [39]

Una vez que se ha establecido la sobrecarga de hierro, están indicadas las pruebas genéticas de mutación del gen HFE para detectar causas hereditarias de sobrecarga de hierro. [38] [14] La presencia de mutaciones en el gen HFE además de la sobrecarga de hierro confirma el diagnóstico clínico de hemocromatosis hereditaria. [38] Los alelos evaluados mediante el análisis del gen HFE son evidentes en ~80 % de los pacientes con hemocromatosis; un informe negativo para el gen HFE no descarta la hemocromatosis. [ cita necesaria ]

Biopsia

Histopatología del hígado, que muestra células de Kupffer con un depósito significativo de hemosiderina (que se muestra junto a un hepatocito con pigmento lipofuscina , que es un hallazgo normal común). Tinción H&E.
Tinción con hierro azul de Prusia , resaltando el pigmento de hemosiderina en color azul. Este hallazgo indica sobrecarga de hierro mesenquimal (dentro de las células de Kupffer y/o macrófagos portales) en lugar de sobrecarga de hierro parenquimatosa (dentro de los hepatocitos). [40]

La biopsia hepática es la extracción de una pequeña muestra para poder estudiarla y determinar la causa de la inflamación o cirrosis. En alguien con pruebas del gen HFE negativas , niveles elevados de hierro sin otra razón obvia y antecedentes familiares de enfermedad hepática, está indicada una evaluación adicional de la concentración de hierro en el hígado. En este caso, el diagnóstico de hemocromatosis se basa en el análisis bioquímico y el examen histológico de una biopsia hepática. La evaluación del índice de hierro hepático (HII) se considera el "estándar de oro" para el diagnóstico de la hemocromatosis. [ cita necesaria ]

Imágenes

La resonancia magnética (MRI) se utiliza como método no invasivo para estimar los niveles de depósito de hierro en el hígado y el corazón, lo que puede ayudar a determinar la respuesta al tratamiento o el pronóstico. [6] La elastografía hepática tiene una utilidad limitada para detectar la fibrosis hepática en la hemocromatosis. [6]

Tratamiento

Flebotomía

La flebotomía , sangría o venesección es la base del tratamiento de la sobrecarga de hierro, y consiste en extracciones de sangre programadas periódicamente para eliminar los glóbulos rojos (y el hierro) del cuerpo. [6] Tras el diagnóstico inicial de sobrecarga de hierro, las flebotomías se pueden realizar semanalmente o dos veces por semana, hasta que los niveles de hierro se normalicen. Una vez que la ferritina sérica y la saturación de transferrina están dentro del rango normal, en algunos casos pueden ser necesarias flebotomías de mantenimiento (dependiendo de la tasa de reabsorción de hierro), programadas con diferentes frecuencias para mantener las reservas de hierro dentro del rango normal. [38] Una sesión de flebotomía generalmente extrae entre 450 y 500 ml de sangre. [41] La flebotomía de rutina puede revertir la fibrosis hepática y aliviar algunos síntomas de la hemocromatosis, pero la artritis crónica generalmente no responde al tratamiento. [6] En personas con hemocromatosis; la sangre extraída durante la flebotomía es segura para ser donada . [42] [38]

La flebotomía se asocia con una mejor supervivencia si se inicia antes de la aparición de cirrosis o diabetes. [38]

Dieta

La dieta humana contiene hierro en dos formas: hierro hemo y hierro no hemo . El hierro hemo se encuentra generalmente en la carne roja, mientras que el hierro no hemo se encuentra en fuentes vegetales. El hierro hemo es la forma de hierro que se absorbe más fácilmente. En aquellos con hemocromatosis sometidos a flebotomía para tratamiento; No se requiere restricción de hierro en la dieta. [38] [39] [6] Sin embargo, aquellos que restringen el hierro en la dieta generalmente requieren menos sangre que necesita ser flebotomizada (alrededor de 0,5 a 1,5 litros de sangre menos por año). [43] Se deben evitar los suplementos de vitamina C y hierro, ya que la vitamina C acelera la absorción intestinal de hierro y la movilización de las reservas corporales de hierro. [38] [39] Se deben evitar los mariscos crudos debido al mayor riesgo de infecciones por patógenos amantes del hierro como Vibrio vulnificus . [6] [44] Se debe evitar el consumo de alcohol debido al riesgo de daño hepático agravado con sobrecarga de hierro. [6]

Medicamento

Medicamentos: Para aquellos que no pueden tolerar las extracciones de sangre de rutina, existen agentes quelantes disponibles para su uso. [45] El fármaco deferoxamina se une al hierro en el torrente sanguíneo y mejora su eliminación en la orina y las heces. El tratamiento típico para la sobrecarga crónica de hierro requiere inyección subcutánea durante un período de 8 a 12 horas diarias. [ cita necesaria ] Dos medicamentos quelantes de hierro más nuevos que están autorizados para su uso en pacientes que reciben transfusiones de sangre regulares para tratar la talasemia (y, por lo tanto, que desarrollan sobrecarga de hierro como resultado) son deferasirox y deferiprona . [46] [47]

Polímeros quelantes

Un enfoque mínimamente invasivo para el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria es la terapia de mantenimiento con quelantes poliméricos . [48] ​​[49] [50] Estos polímeros o partículas tienen una disponibilidad biológica sistémica insignificante o nula y están diseñados para formar complejos estables con Fe 2+ y Fe 3+ en el TGI , limitando así su absorción y acumulación a largo plazo. . Aunque este método tiene sólo una eficacia limitada, a diferencia de los quelantes de pequeño peso molecular , el enfoque prácticamente no tiene efectos secundarios en estudios subcrónicos. [50] Curiosamente, la quelación simultánea de Fe 2+ y Fe 3+ aumenta la eficacia del tratamiento. [50]

Pronóstico

En general, siempre que no haya habido daño hepático, los pacientes deben esperar una esperanza de vida normal si se tratan adecuadamente mediante venesección. Si la ferritina sérica es superior a 1000 ug/L en el momento del diagnóstico, existe riesgo de daño hepático y cirrosis que eventualmente puede acortar su vida. [51] La presencia de cirrosis aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular . [52] Otros factores de riesgo de daño hepático en la hemocromatosis incluyen el consumo de alcohol, diabetes, niveles de hierro en el hígado superiores a 2000 μmol/gramo y niveles elevados de aspartato transaminasa . [6]

El riesgo de muerte y fibrosis hepática es elevado en los hombres con hemocromatosis tipo HFE, pero no en las mujeres; Se cree que esto se debe al efecto protector de la menstruación y el embarazo observado en las mujeres, así como a posibles diferencias hormonales en la absorción de hierro. [6]

Epidemiología

El HHC es más común en ciertas poblaciones europeas (como las de ascendencia irlandesa o escandinava) y ocurre en el 0,6% de alguna población no especificada. [37] Los hombres tienen una tasa 24 veces mayor de enfermedad por sobrecarga de hierro en comparación con las mujeres. [37]

Edad de Piedra

Se cree que la dieta y el medio ambiente han tenido una gran influencia en la mutación de genes relacionados con la sobrecarga de hierro. A partir de la era Mesolítica , las comunidades de personas vivían en un ambiente bastante soleado, cálido y con el clima seco del Medio Oriente. La mayoría de los humanos que vivieron en esa época eran recolectores y su dieta consistía principalmente en plantas silvestres, peces y caza. Los arqueólogos que estudian la placa dental han encontrado evidencia de tubérculos , nueces, plátanos , pastos y otros alimentos ricos en hierro. A lo largo de muchas generaciones, el cuerpo humano se adaptó bien a un alto contenido de hierro en la dieta. [53]

Neolítico

En el Neolítico se cree que se produjeron cambios significativos tanto en el medio ambiente como en la dieta. Algunas comunidades de recolectores migraron al norte, lo que provocó cambios en el estilo de vida y el medio ambiente, con una disminución de las temperaturas y un cambio en el paisaje al que los recolectores tuvieron que adaptarse. A medida que la gente comenzó a desarrollar y mejorar sus herramientas, aprendió nuevas formas de producir alimentos y la agricultura también se desarrolló lentamente . Estos cambios habrían provocado un estrés grave en el organismo y una disminución en el consumo de alimentos ricos en hierro. Esta transición es un factor clave en la mutación de genes, especialmente aquellos que regulan la absorción de hierro en la dieta. El hierro, que constituye el 70% de la composición de los glóbulos rojos , es un micronutriente fundamental para una termorregulación eficaz en el cuerpo. [54] La deficiencia de hierro provocará una caída de la temperatura central. En los ambientes fríos y húmedos del norte de Europa, era necesario un suplemento de hierro de los alimentos para mantener las temperaturas reguladas; sin embargo, sin una ingesta suficiente de hierro, el cuerpo humano habría comenzado a almacenar hierro a un ritmo más alto de lo normal. En teoría, las presiones causadas por la migración al norte habrían seleccionado una mutación genética que promovía una mayor absorción y almacenamiento de hierro. [55]

Hipótesis vikinga

Los estudios y encuestas realizados para determinar las frecuencias de la hemocromatosis ayudan a explicar cómo migró la mutación por todo el mundo. En teoría, la enfermedad surgió inicialmente a partir de viajeros que emigraban desde el norte. Los estudios muestran un patrón de distribución particular con grandes grupos y frecuencias de mutaciones genéticas a lo largo de la costa de Europa occidental. [56] Esto llevó al desarrollo de la " hipótesis vikinga ". [57] Las ubicaciones de los grupos y los patrones mapeados de esta mutación se correlacionan estrechamente con las ubicaciones de los asentamientos vikingos en Europa establecidos entre el 700 d.C. y el 1100 d.C. Los vikingos procedían originalmente de Noruega, Suecia y Dinamarca. Los barcos vikingos recorrían las costas de Europa en busca de comercio, riquezas y tierras. Los estudios genéticos sugieren que los patrones de frecuencia extremadamente altos en algunos países europeos son el resultado de migraciones de vikingos y normandos posteriores , lo que indica un vínculo genético entre la hemocromatosis hereditaria y la ascendencia vikinga. [58]

Tiempos modernos

En 1865, Armand Trousseau (un internista francés) fue uno de los primeros en describir muchos de los síntomas de un paciente diabético con cirrosis hepática y color de piel bronceado. El término hemocromatosis fue utilizado por primera vez por el patólogo alemán Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1889 cuando describió una acumulación de hierro en los tejidos del cuerpo. [59]

Identificación de factores genéticos.

Aunque durante la mayor parte del siglo XX se sabía que la mayoría de los casos de hemocromatosis eran hereditarios, se asumió incorrectamente que dependían de un solo gen. [60]

En 1935, JH Sheldon, un médico británico, describió por primera vez la relación con el metabolismo del hierro y demostró su carácter hereditario. [59]

En 1996, Felder y sus colegas identificaron el gen de la hemocromatosis, el gen HFE . Felder descubrió que el gen HFE tiene dos mutaciones principales, provocando sustituciones de aminoácidos C282Y y H63D, que eran la principal causa de hemocromatosis hereditaria. [59] [61] Al año siguiente, los CDC y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano patrocinaron un examen de la hemocromatosis tras el descubrimiento del gen HFE , que ayudó a realizar exámenes de detección y estimaciones de la población que todavía se utilizan en la actualidad. [62]

Ver también

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