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Enzima convertidora de angiotensina 2

La enzima convertidora de angiotensina 2 ( ACE2 ) [5] es una enzima que se puede encontrar unida a la membrana de las células (mACE2) en los intestinos , riñones , testículos , vesícula biliar y corazón o en forma soluble (sACE2). [6] [7] [8] Tanto la ACE2 unida a la membrana como la soluble son partes integrales del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) que existe para mantener bajo control la presión arterial del cuerpo. La mACE2 es escindida por la enzima ADAM17 en un proceso regulado por la presentación del sustrato . La escisión de ADAM17 libera el dominio extracelular creando ACE2 soluble (sACE2). [9] La actividad de la enzima ACE2 se opone al brazo clásico del RAAS al reducir la presión arterial al catalizar la hidrólisis de la angiotensina II (un péptido vasoconstrictor que aumenta la presión arterial) en angiotensina (1–7) (un vasodilatador ). [8] [10] [11] La angiotensina (1-7) a su vez se une a los receptores MasR creando una vasodilatación localizada y, por lo tanto, disminuyendo la presión arterial. [12] Esta disminución de la presión arterial hace que todo el proceso sea un objetivo farmacológico prometedor para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . [13] [14]

La mACE2 también sirve como punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluidos HCoV-NL63 , SARS-CoV y SARS-CoV-2 . [5] Se sabe que la proteína de pico del SARS-CoV-2 daña el endotelio a través de la regulación negativa de la ACE2. [15] La versión humana de la enzima puede denominarse hACE2. [16]

Estructura

La enzima convertidora de angiotensina unida a la membrana 2 (mACE2) es una metaloenzima que contiene zinc ubicada en la superficie de los enterocitos intestinales , las células tubulares renales y otras células. [6] [17] La ​​proteína mACE2 contiene un dominio de peptidasa M2 N-terminal y un dominio transportador de aminoácidos renales de colectrina C-terminal . [17]

La mACE2 es una proteína de membrana de tipo I de un solo paso , con su dominio enzimáticamente activo expuesto en la superficie de las células en los intestinos y otros tejidos. [6] [7] El dominio extracelular de la mACE2 puede escindirse del dominio transmembrana por otra enzima conocida como ADAM17 , un miembro de la familia de enzimas sheddasas , durante la fase protectora del RAAS , el sistema renina-angiotensina-aldosterona, que regula la presión arterial de nuestro cuerpo. La proteína escindida resultante se conoce como ACE2 soluble o sACE2. Se libera en el torrente sanguíneo, donde una de las funciones de sACE2 es convertir el exceso de angiotensina II en angiotensina 1-7 que se une a los receptores MasR creando vasodilatación localizada y, por lo tanto, disminuyendo la presión arterial. El exceso de sACE2 puede finalmente excretarse en la orina. [18] [19]

Ubicación dentro del cuerpo humano

mACE2 se une a la membrana celular principalmente de enterocitos del intestino delgado y duodeno , células tubulares proximales de los riñones , células glandulares de la vesícula biliar , así como células de Sertoli y células de Leydig del testículo . [6] El perfil de expresión de mACE2 en el cuerpo humano fue evaluado recientemente a fondo por el equipo Human Protein Atlas utilizando un enfoque multiómico a gran escala que combina varios métodos diferentes para el análisis de la expresión genética, incluido un análisis inmunohistoquímico estricto utilizando dos anticuerpos independientes. [6] [20] Además de los problemas mencionados anteriormente, también se observó la expresión de mACE2 en células endoteliales y pericitos de vasos sanguíneos dentro de ciertos tejidos, cardiomiocitos en tejido cardíaco y un subconjunto más pequeño de células dentro de la glándula tiroides , epidídimo , vesícula seminal , páncreas , hígado y placenta . A pesar de que el sistema respiratorio es la vía principal de infección por SARS-CoV-2 , se observa una expresión muy limitada, tanto a nivel de proteína como de ARNm. La expresión dentro del sistema respiratorio está restringida principalmente a los epitelios bronquiales superiores y nasales , especialmente en las células ciliadas . [21]

Función

Como parte de la fase protectora del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), la función importante de la ECA2 soluble (sSRAA2) es actuar como contrapeso a la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La ECA escinde la hormona angiotensina I en la angiotensina II, que tiene efecto vasoconstrictor , lo que provoca una cascada de reacciones hormonales que forman parte de la fase nociva del SRAA en el organismo y que, en última instancia, conduce a un aumento de la presión arterial del organismo. La ECA2 tiene un efecto opuesto al de la ECA, degradando la angiotensina II en angiotensina (1-7) , lo que reduce la presión arterial. [22] [23]

sACE2, como parte de la fase protectora del RAAS, escinde el aminoácido carboxilo-terminal fenilalanina de la angiotensina II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) y lo hidroliza en el vasodilatador angiotensina (1-7) (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH), que se une a los receptores Mas y, en última instancia, conduce a una disminución de la presión arterial. [24] [17] sACE2 también puede escindir numerosos péptidos, incluidos [des-Arg9] -bradicinina , apelina , neurotensina , dinorfina A y grelina . [17]

mACE2 también regula el tráfico de membrana del transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 y se ha implicado en la enfermedad de Hartnup . [25] [26] [27]

Las investigaciones en ratones han demostrado que la ECA2 (no se sabe si es la versión unida a la membrana o soluble) está involucrada en la regulación del nivel de glucosa en sangre, pero su mecanismo aún está por confirmar. [28] [29]

Punto de entrada del coronavirus

Como proteína transmembrana, mACE2 sirve como el principal punto de entrada a las células para algunos coronavirus , incluidos HCoV-NL63 , [5] SARS-CoV (el virus que causa el SARS ), [30] [31] [32] y SARS-CoV-2 [33] (el virus que causa COVID-19 ). [34] [35] [36] [37] [38] Más específicamente, la unión de la proteína S1 de pico de SARS-CoV y SARS-CoV-2 al dominio enzimático de mACE2 en la superficie de las células da como resultado la endocitosis y la translocación tanto del virus como de la enzima en los endosomas ubicados dentro de las células. [39] [40] En cultivo, el bloqueo de la endocitosis atrapa el virus en la superficie. [41]

El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína Spike, ubicado en la superficie del virus, se adhiere específicamente a los receptores de las células humanas. [38] El ACE2 es esencial, ya que es un receptor de la superficie celular que permite que el virus ingrese a las células y las infecte. El RBD de la proteína Spike del SARS-CoV-2 se une al ACE2, lo que permite la entrada y reproducción del virus dentro de las células. [38] Además, la unión de los residuos SP-A y SP-D al ACE2 podría disminuir potencialmente la fuerza de la interacción entre la proteína Spike y el ACE2. [38]

La unión del virus SARS-CoV-2 a través de los receptores mACE2 presentes en el tejido cardíaco puede ser responsable de la lesión viral directa que conduce a la miocarditis. En un estudio realizado durante el brote de SARS, se determinó el ARN del virus del SARS en la autopsia de muestras de corazón en el 35% de los pacientes que murieron debido al SARS. [42] También se observó que un corazón ya enfermo tiene una mayor expresión de los receptores mACE2 en contraste con los individuos sanos. [43] Este proceso de entrada también requiere la preparación de la proteína S por la serina proteasa del huésped TMPRSS2 , cuya inhibición se está investigando actualmente como una posible terapia. [44] [21] También se ha demostrado que la interrupción de la glicosilación de la proteína S altera significativamente la entrada viral, lo que indica la importancia de las interacciones glicano-proteína en el proceso. [45]

Esto ha llevado a algunos a plantear la hipótesis de que la disminución de los niveles de mACE2 en las células podría ayudar a combatir la infección. Además, según estudios realizados en ratones , la interacción de la proteína de la espícula del coronavirus con mACE2 induce una caída de los niveles de mACE2 en las células a través de la internalización y degradación de la proteína y, por lo tanto, puede contribuir al daño pulmonar. [46] [47]

Por otra parte, se ha demostrado que sACE2 tiene un efecto protector contra la lesión pulmonar inducida por virus al aumentar la producción del vasodilatador angiotensina 1-7 . [46] Además, algunos investigadores han planteado la hipótesis de que sACE2 (que se crea durante la fase protectora de RAAS) no solo está involucrado en la unión a la angiotensina II para crear angiotensina I-7, que reduce la presión arterial por vasodilatación, sino que ACE2 libre y soluble también puede unirse a las proteínas de pico de coronavirus , lo que hace que esos picos de coronavirus no estén disponibles para unirse a los sitios mACE-2. [37] Pero incluso con solo pequeñas cantidades de mACE2, el virus SARS-CoV-2 puede ingresar a las células si TMPRSS2 está presente. [48]

Se ha demostrado en estudios con roedores que tanto los inhibidores de la ECA como los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) que se utilizan para tratar la presión arterial alta regulan positivamente la expresión de mACE2, lo que posiblemente afecte la gravedad de las infecciones por coronavirus. [49] [50]

Sin embargo, una revisión sistemática y un metanálisis publicados el 11 de julio de 2012 encontraron que "el uso de inhibidores de la ECA se asoció con una reducción significativa del 34% en el riesgo de neumonía en comparación con los controles". Además, "el riesgo de neumonía también se redujo en pacientes tratados con inhibidores de la ECA que tenían un mayor riesgo de neumonía, en particular aquellos con accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca. El uso de inhibidores de la ECA también se asoció con una reducción en la mortalidad relacionada con la neumonía, aunque los resultados fueron menos sólidos que para el riesgo general de neumonía". [51] Un estudio de abril de 2020 de pacientes hospitalizados en la provincia de Hubei en China encontró una tasa de mortalidad del 3,7% para los pacientes con hipertensión que tomaban inhibidores de la ECA o ARA II. La tasa de mortalidad se comparó con el 9,8% de los pacientes hospitalizados con hipertensión que no tomaban dichos medicamentos, lo que sugiere que los inhibidores de la ECA y los ARA II no son dañinos y pueden ayudar contra el coronavirus. [52]

A pesar de la falta de evidencia concluyente, algunos han abogado a favor o en contra de la interrupción del tratamiento con inhibidores de la ECA o ARA II en pacientes con COVID-19 e hipertensión. [53] Sin embargo, múltiples sociedades profesionales y organismos reguladores han recomendado continuar con la terapia estándar con inhibidores de la ECA y ARA II. [54] [55] [56]

Los niveles plasmáticos de ACE2 predicen el desenlace de la COVID-19 en pacientes hospitalizados, y los niveles plasmáticos más elevados se correlacionan con peores resultados de la enfermedad. Los pacientes con hipertensión arterial o enfermedad cardíaca muestran niveles plasmáticos elevados de ACE2. [57]

Dada su función como receptor de entrada del SARS-CoV-2, se ha planteado repetidamente la hipótesis de que la variación poblacional en ACE2 puede contribuir a la susceptibilidad genética de un individuo a la COVID-19. [58] [59] Varios estudios han informado de que las variantes sin sentido de ACE2 pueden alterar su afinidad de unión a la proteína de pico, [60] [61] [62] y, en consecuencia, su susceptibilidad a la entrada del pseudovirus SARS-CoV-2, [63] y hay pruebas sólidas de individuos que portan variantes raras en ACE2 que podrían conferir resistencia total a la infección por SARS-CoV-2. [62] El nivel de expresión de ACE2 en la superficie celular es otro factor crítico que afecta a la susceptibilidad viral y probablemente desempeña un papel en el tropismo tisular del virus [63] y muchas variantes sospechosas de ACE2 asociadas a la COVID-19 afectan a la expresión. [59] De hecho, el tropismo viral del SARS-CoV-2 depende de la distribución y expresión tisular de ACE2. [64] Por ejemplo, las variantes genéticas ubicadas en el cromosoma X (rs190509934:C) se han relacionado con niveles más bajos de expresión de la enzima ACE2. Esto conduciría a un mayor número de entradas e infecciones realizadas por el virus SARS-CoV-2. Además, esas variantes han demostrado una reducción del 37% en la expresión de la proteína y una notable protección contra desenlaces graves (insuficiencia respiratoria y muerte). [65]

ACE2 humana recombinante

Se supone que la ACE2 humana recombinante (rhACE2) es una nueva terapia para la lesión pulmonar aguda , y pareció mejorar el flujo sanguíneo pulmonar y la saturación de oxígeno en lechones con un síndrome de dificultad respiratoria aguda inducido por lipopolisacáridos . [66] La vida media de rhACE2 en seres humanos es de aproximadamente 10 horas, y el inicio de la acción es de 30 minutos además del curso del efecto (duración) de 24 horas. [66] Varios hallazgos sugieren que rhACE2 puede ser un fármaco prometedor para aquellos con intolerancia a los inhibidores clásicos del sistema renina-angiotensina (inhibidores del RAS) o en enfermedades donde la angiotensina II circulante está elevada. [66]

Un estudio in vitro centrado en las primeras etapas de la infección descubrió que la ACE2 soluble recombinante humana de grado clínico (hrsACE2) reducía la recuperación del SARS-CoV-2 de las células vero en un factor de 1000 a 5000. La rsACE2 de ratón equivalente no tuvo ese efecto. Este estudio sugiere que la rhsACE2 no solo restablece el equilibrio del sistema renina-angiotensina como en los estudios anteriores sobre el SDRA, sino que también ralentiza directamente la infección por este virus, posiblemente como señuelo. [67] Se han diseñado mutantes de la ACE2 con una afinidad aún mayor por la proteína Spike del SARS-CoV-2 y se ha demostrado que neutralizan eficazmente el virus in vitro . [68] Más tarde se demostró que un mutante triple de la ACE2 que mostró una unión nanomolar a la proteína Spike (sACE2.v2.4), [68] bloqueaba la entrada de células pseudovirales en líneas celulares de pulmón humano y prevenía el SDRA inducido por el SARS-CoV-2 en un modelo de ratón humanizado con la ACE2. [69]

La infusión de rhACE2 se ha evaluado en ensayos clínicos para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). [70] La rhACE2 se encuentra en un ensayo de fase II para la COVID-19 grave. [71]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000130234 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000015405 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc "Gen: ACE2, enzima convertidora de angiotensina I 2". Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 28 de febrero de 2020.
  6. ^ abcde Hikmet F, Méar L, Edvinsson Å, Micke P, Uhlén M, Lindskog C (julio de 2020). "El perfil de expresión proteica de ACE2 en tejidos humanos". Biología de sistemas moleculares . 16 (7): e9610. doi : 10.15252/msb.20209610 . PMC 7383091 . PMID  32715618. 
  7. ^ ab Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H (junio de 2004). "Distribución tisular de la proteína ACE2, el receptor funcional del coronavirus del SARS. Un primer paso para comprender la patogénesis del SARS". The Journal of Pathology . 203 (2): 631–637. doi : 10.1002/path.1570 . PMC 7167720 . PMID  15141377. 
  8. ^ ab Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K, Gosselin M, Stagliano N, et al. (septiembre de 2000). "Una nueva carboxipeptidasa relacionada con la enzima convertidora de angiotensina (ACE2) convierte la angiotensina I en angiotensina 1-9". Circulation Research . 87 (5): E1–E9. doi : 10.1161/01.RES.87.5.e1 . PMID  10969042.
  9. ^ Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, Thornhill P, Parkin ET, Smith AI, et al. (agosto de 2005). "La convertasa del factor de necrosis tumoral α (ADAM17) media la eliminación regulada del ectodominio del receptor del síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus (SARS-CoV), la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2)". Journal of Biological Chemistry . 280 (34): 30113–30119. doi : 10.1074/jbc.M505111200 . PMC 8062222 . PMID  15983030. 
  10. ^ Keidar S, Kaplan M, Gamliel-Lazarovich A (febrero de 2007). "ACE2 del corazón: de la angiotensina I a la angiotensina (1-7)". Investigación cardiovascular . 73 (3): 463–469. doi : 10.1016/j.cardiores.2006.09.006 . PMID  17049503.
  11. ^ Wang W, McKinnie SM, Farhan M, Paul M, McDonald T, McLean B, et al. (agosto de 2016). "La enzima convertidora de angiotensina 2 metaboliza e inactiva parcialmente la pir-apelina-13 y la apelina-17: efectos fisiológicos en el sistema cardiovascular". Hipertensión . 68 (2): 365–377. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892 . PMID  27217402. S2CID  829514.
  12. ^ Chamsi-Pasha MA, Shao Z, Tang WH (marzo de 2014). "Enzima convertidora de angiotensina 2 como objetivo terapéutico para la insuficiencia cardíaca". Informes actuales sobre insuficiencia cardíaca . 11 (1). Springer Science and Business Media LLC: 58–63. doi :10.1007/s11897-013-0178-0. PMC 3944399 . PMID  24293035. El descubrimiento de ACE2 y su papel en contrarrestar el efecto de Ang-II a través de la formación de Ang(1-7) ... Un desequilibrio en los ejes ACE2/Ang-(1–7) y ACE/Ang-II es crítico en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, el papel central de ACE2 parece contrarrestar la actividad de ACE al reducir la biodisponibilidad de Ang-II y aumentar la formación de Ang(1-7)... El uso de agentes y moléculas moduladores de RAS como nuevos agentes terapéuticos en la hipertensión y la investigación terapéutica cardiovascular. 
  13. ^ Chamsi-Pasha MA, Shao Z, Tang WH (marzo de 2014). "Enzima convertidora de angiotensina 2 como objetivo terapéutico para la insuficiencia cardíaca". Informes actuales sobre insuficiencia cardíaca . 11 (1). Springer Science and Business Media LLC: 58–63. doi :10.1007/s11897-013-0178-0. PMC 3944399. PMID 24293035.  Los estudios con ACE2 humana recombinante (rhACE2) han demostrado efectos cardíacos beneficiosos [18, 36]. rhACE2 tiene propiedades antifibróticas y puede atenuar el efecto sobre la disfunción sistólica y diastólica, presumiblemente a través de la inhibición de Ang-II. 
  14. ^ Mascolo A, Urbanek K, De Angelis A, Sessa M, Scavone C, Berrino L, et al. (marzo de 2020). "Angiotensina II y angiotensina 1-7: ¿cuál es su papel en la fibrilación auricular?". Heart Failure Reviews . 25 (2). Springer Science and Business Media LLC: 367–380. doi :10.1007/s10741-019-09837-7. PMID  31375968. S2CID  199388175. la posibilidad de utilizar los análogos de A1-7 o ACE2, para ampliar las opciones terapéuticas actuales para la FA, puede representar un campo de investigación importante.
  15. ^ Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, He M, Chen L, Shen H, et al. (abril de 2021). "La proteína espiga del SARS-CoV-2 afecta la función endotelial mediante la regulación negativa de ACE 2". Investigación de circulación . 128 (9): 1323-1326. doi :10.1161/CIRCRESAHA.121.318902. PMC 8091897 . PMID  33784827. 
  16. ^ Kasmi Y, Khataby K, Souiri A (2019). "Coronaviridae: 100.000 años de emergencia y resurgimiento". En Ennaji MM (ed.). Patógenos virales emergentes y reemergentes: aspectos virológicos fundamentales y básicos de los patógenos humanos, animales y vegetales . Vol. 1. Elsevier. pág. 135. ISBN. 978-0-12-819400-3.
  17. ^ abcd Turner AJ (2015). "Capítulo 25: Biología celular, regulación y funciones fisiológicas de ACE2". En Unger T, Ulrike M, Steckelings UM, dos Santos RA (eds.). El brazo protector del sistema renina-angiotensina (RAS): aspectos funcionales e implicaciones terapéuticas . Academic Press. págs. 185–189. doi :10.1016/B978-0-12-801364-9.00025-0. ISBN 978-0-12-801364-9.S2CID88645177  .​
  18. ^ Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, Thornhill P, Parkin ET, Smith AI, et al. (agosto de 2005). "La convertasa del factor de necrosis tumoral alfa (ADAM17) media la eliminación regulada del ectodominio del receptor del síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus (SARS-CoV), enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2)". The Journal of Biological Chemistry . 280 (34): 30113–30119. doi : 10.1074/jbc.M505111200 . PMC 8062222 . PMID  15983030. 
  19. ^ Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. (enero de 2014). "La escisión proteolítica inducida por angiotensina II de la ECA2 miocárdica está mediada por TACE/ADAM-17: un mecanismo de retroalimentación positiva en el RAS". Journal of Molecular and Cellular Cardiology . 66 : 167–176. doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.11.017 . PMID  24332999.
  20. ^ Atlas de proteínas humanas. «Resumen de la expresión de la proteína ACE2». www.proteinatlas.org . Consultado el 12 de mayo de 2021 .
  21. ^ ab Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H (enero de 2022). "Mecanismos de entrada del SARS-CoV-2 en las células". Nature Reviews. Biología celular molecular . 23 (1): 3–20. doi :10.1038/s41580-021-00418-x. PMC 8491763. PMID  34611326 . 
  22. ^ Hu Y, Liu L, Lu X (2021). "Regulación de la enzima convertidora de angiotensina 2: ¿un objetivo potencial para prevenir la COVID-19?". Frontiers in Endocrinology . 12 : 725967. doi : 10.3389/fendo.2021.725967 . PMC 8569797 . PMID  34745001. 
  23. ^ Singh B, Singh D, Verma V, Yadav R, Kumar R (diciembre de 2021). "Enzima convertidora de angiotensina 2 como posible diana terapéutica para la COVID-19: una revisión". Revista de análisis farmacéutico . 12 (2): 215–220. doi :10.1016/j.jpha.2021.12.003. PMC 8677424 . PMID  34934510. 
  24. ^ Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C, Silva DM, Machado RP, de Buhr I, et al. (julio de 2003). "Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (14): 8258–8263. Bibcode :2003PNAS..100.8258S. doi : 10.1073/pnas.1432869100 . PMC 166216 . PMID  12829792. 
  25. ^ Kowalczuk S, Bröer A, Tietze N, Vanslambrouck JM, Rasko JE, Bröer S (agosto de 2008). "Un complejo proteico en la membrana del borde en cepillo explica un alelo del trastorno de Hartnup". FASEB Journal . 22 (8): 2880–2887. doi : 10.1096/fj.08-107300 . PMID  18424768.
  26. ^ Fairweather SJ, Bröer A, Subramanian N, Tumer E, Cheng Q, Schmoll D, et al. (octubre de 2015). "Base molecular para la interacción de los transportadores de aminoácidos de mamíferos B0AT1 y B0AT3 con su proteína auxiliar colectrina". La Revista de Química Biológica . 290 (40): 24308–24325. doi : 10.1074/jbc.M115.648519 . PMC 4591816 . PMID  26240152. 
  27. ^ Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q (marzo de 2020). "Base estructural para el reconocimiento del SARS-CoV-2 por la ACE2 humana de longitud completa". Science . 367 (6485): 1444–1448. Bibcode :2020Sci...367.1444Y. doi : 10.1126/science.abb2762 . PMC 7164635 . PMID  32132184. 
  28. ^ Niu MJ, Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM (2008). "La pérdida de la enzima convertidora de angiotensina 2 conduce a una alteración de la homeostasis de la glucosa en ratones". Endocrine . 34 (1–3): 56–61. doi :10.1007/s12020-008-9110-x. PMID  18956256. S2CID  46331895.
  29. ^ Putnam K, Shoemaker R, Yiannikouris F, Cassis LA (marzo de 2012). "El sistema renina-angiotensina: un objetivo y un contribuyente a las dislipidemias, la homeostasis de la glucosa alterada y la hipertensión del síndrome metabólico". American Journal of Physiology. Fisiología cardíaca y circulatoria . 302 (6): H1219–H1230. doi :10.1152/ajpheart.00796.2011. PMC 3311482. PMID  22227126 . 
  30. ^ Fehr AR, Perlman S (2015). "Coronavirus: una descripción general de su replicación y patogénesis". Coronavirus . Métodos en biología molecular. Vol. 1282. Springer Nueva York. págs. 1–23. doi :10.1007/978-1-4939-2438-7_1. ISBN . 978-1-4939-2437-0. PMC  4369385 . PMID  25720466. Muchos α-coronavirus utilizan la aminopeptidasa N (APN) como su receptor, el SARS-CoV y el HCoV-NL63 utilizan la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) como su receptor, el MHV ingresa a través de CEACAM1 y el MERS-CoV recientemente identificado se une a la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP4) para ingresar a las células humanas (consulte la Tabla 1 para obtener una lista de los receptores de CoV conocidos).
  31. ^ Li F (octubre de 2013). "Reconocimiento de receptores e infecciones entre especies del coronavirus del SARS". Antiviral Research . 100 (1): 246–254. doi :10.1016/j.antiviral.2013.08.014. PMC 3840050 . PMID  23994189. 
  32. ^ Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, et al. (agosto de 2005). "Un papel crucial de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la lesión pulmonar inducida por el coronavirus del SARS". Nature Medicine . 11 (8): 875–879. doi :10.1038/nm1267. PMC 7095783 . PMID  16007097. 
  33. ^ "¿Cuáles son los nombres oficiales de la enfermedad y del virus que la causa?". Preguntas y respuestas sobre los coronavirus . Organización Mundial de la Salud. Archivado desde el original el 5 de marzo de 2020. Consultado el 22 de febrero de 2020 .
  34. ^ Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. (marzo de 2020). "Un brote de neumonía asociado con un nuevo coronavirus de probable origen en murciélagos". Nature . 579 (7798): 270–273. Bibcode :2020Natur.579..270Z. doi :10.1038/s41586-020-2012-7. PMC 7095418 . PMID  32015507. 
  35. ^ Xu X, Chen P, Wang J, Feng J, Zhou H, Li X, et al. (marzo de 2020). "Evolución del nuevo coronavirus a partir del brote actual de Wuhan y modelado de su proteína de pico para el riesgo de transmisión humana". Science China Life Sciences . 63 (3): 457–460. doi :10.1007/s11427-020-1637-5. PMC 7089049 . PMID  32009228. 
  36. ^ Lewis R (20 de febrero de 2020). "La vacuna contra la COVID-19 se acercará a los picos". Blog de ciencia del ADN . Biblioteca Pública de Ciencias. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2020. Consultado el 22 de febrero de 2020 .
  37. ^ ab Zipeto D, Palmeira JD, Argañaraz GA, Argañaraz ER (2020). "La interacción ACE2/ADAM17/TMPRSS2 puede ser el principal factor de riesgo para COVID-19". Fronteras en Inmunología . 11 : 576745. doi : 10.3389/fimmu.2020.576745 . PMC 7575774 . PMID  33117379. 
  38. ^ abcd Yousefbeigi S, Marsusi F (2023-11-20). "Información estructural sobre las interacciones de ACE2 y la activación inmunitaria del SARS-CoV-2 y sus variantes: un estudio in silico". Journal of Biomolecular Structure and Dynamics : 1–14. doi :10.1080/07391102.2023.2283158. ISSN  0739-1102.
  39. ^ Wang H, Yang P, Liu K, Guo F, Zhang Y, Zhang G, et al. (febrero de 2008). "Entrada del coronavirus del SARS en las células huésped a través de una nueva vía endocítica independiente de clatrina y caveolas". Cell Research . 18 (2): 290–301. doi :10.1038/cr.2008.15. PMC 7091891 . PMID  18227861. 
  40. ^ Millet JK, Whittaker GR (abril de 2018). "Desencadenantes fisiológicos y moleculares de la fusión de membranas del SARS-CoV y su entrada en las células huésped". Virology . 517 : 3–8. doi :10.1016/j.virol.2017.12.015. PMC 7112017 . PMID  29275820. 
  41. ^ Hansen SB, Yuan Z (marzo de 2023). "Entrando en acción: nuevas herramientas para ver cómo el SARS-CoV-2 infecta una célula". Cell Chemical Biology . 30 (3): 233–234. doi :10.1016/j.chembiol.2023.02.010. PMC 10018748 . PMID  36931249. S2CID  257580098. 
  42. ^ Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, Liu PP, Poutanen SM, Penninger JM, et al. (julio de 2009). "Modulación de la expresión de ACE2 miocárdica y la inflamación por el coronavirus SARS en pacientes con SARS". Revista Europea de Investigación Clínica . 39 (7): 618–625. doi :10.1111/j.1365-2362.2009.02153.x. PMC 7163766 . PMID  19453650. 
  43. ^ Rathore SS, Rojas GA, Sondhi M, Pothuru S, Pydi R, Kancherla N, et al. (noviembre de 2021). "Miocarditis asociada a la enfermedad por Covid-19: una revisión sistemática de informes de casos publicados y series de casos". Revista Internacional de Práctica Clínica . 75 (11): e14470. doi : 10.1111/ijcp.14470 . PMID  34235815. S2CID  235768792.
  44. ^ Akhmerov A, Marbán E (mayo de 2020). "COVID-19 y el corazón". Circulation Research . 126 (10): 1443–1455. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.120.317055 . PMC 7188058 . PMID  32252591. 
  45. ^ Novokmet M, Baković MP, Lauc G (1 de abril de 2020). "Comprensión de los glicanos en el diseño de fármacos contra la COVID-19". Noticias sobre ingeniería genética y biotecnología . Consultado el 18 de mayo de 2020 .
  46. ^ ab Imai Y, Kuba K, Penninger JM (mayo de 2008). "El descubrimiento de la enzima convertidora de angiotensina 2 y su papel en la lesión pulmonar aguda en ratones". Fisiología experimental . 93 (5): 543–548. doi :10.1113/expphysiol.2007.040048. PMC 7197898 . PMID  18448662. 
  47. ^ Jia H (septiembre de 2016). "Enzima convertidora de angiotensina pulmonar 2 (ACE2) y enfermedad pulmonar inflamatoria". Shock . 46 (3): 239–248. doi :10.1097/SHK.0000000000000633. PMID  27082314. S2CID  3639219. Una vez que el SARS-CoV se une a su receptor, la abundancia en la superficie celular, la expresión de ARNm y la actividad enzimática de ACE2 se reducen significativamente. ... Estos efectos se deben, en parte, a la mejora de los procesos de desprendimiento/internalización. ... La proteína de la espiga se une a ACE2 y, posteriormente, regula a la baja la expresión de la proteína ACE2 y da como resultado un empeoramiento de la neumonía por aspiración ácida.
  48. ^ Harrison AG, Lin T, Wang P (diciembre de 2020). "Mecanismos de transmisión y patogénesis del SARS-CoV-2". Tendencias en inmunología . 41 (12): 1100–1115. doi :10.1016/j.it.2020.10.004. PMC 7556779 . PMID  33132005. 
  49. ^ Nicholls J, Peiris M (agosto de 2005). "Los ECA buenos y malos se enfrentan en la lesión pulmonar, SARS". Nature Medicine . 11 (8): 821–822. doi :10.1038/nm0805-821. PMC 7095949 . PMID  16079870. 
  50. ^ Diaz JH (mayo de 2020). "Hipótesis: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores del receptor de angiotensina pueden aumentar el riesgo de COVID-19 grave". Revista de Medicina del Viajero . 27 (3). doi : 10.1093/jtm/taaa041 . PMC 7184445 . PMID  32186711. 
  51. ^ Caldeira D, Alarcão J, Vaz-Carneiro A, Costa J (julio de 2012). "Riesgo de neumonía asociado con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina: revisión sistemática y metanálisis". BMJ . 345 (jul11 1): e4260. doi :10.1136/bmj.e4260. PMC 3394697 . PMID  22786934. Nuestros resultados sugieren un papel importante de los inhibidores de la ECA, pero no de los ARA II, en la reducción del riesgo de neumonía. Estos datos pueden desalentar la retirada de los inhibidores de la ECA en algunos pacientes con eventos adversos tolerables (a saber, tos) que tienen un riesgo particularmente alto de neumonía. Los inhibidores de la ECA también redujeron el riesgo de mortalidad relacionada con la neumonía, principalmente en pacientes con enfermedad establecida, pero la solidez de la evidencia fue más débil. 
  52. ^ Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ, Xie J, et al. (junio de 2020). "Asociación del uso hospitalario de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina II con la mortalidad entre pacientes con hipertensión hospitalizados con COVID-19". Circulation Research . 126 (12): 1671–1681. doi : 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134 . PMC 7265882 . PMID  32302265. 
  53. ^ Patel AB, Verma A (mayo de 2020). "COVID-19 e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina: ¿cuál es la evidencia?". JAMA . 323 (18): 1769–1770. doi : 10.1001/jama.2020.4812 . PMID  32208485.
  54. ^ "Declaración de posición del Consejo de la ESC sobre hipertensión con respecto a los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina". Sociedad Europea de Cardiología (ESC) . 13 de marzo de 2020.
  55. ^ "La EMA recomienda seguir utilizando medicamentos para la hipertensión y enfermedades cardíacas o renales durante la pandemia de COVID-19". Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 27 de marzo de 2020.
  56. ^ "Declaración de HFSA/ACC/AHA sobre las inquietudes relacionadas con el uso de antagonistas del sistema RAAS en la COVID-19". Colegio Americano de Cardiología (ACC) . 27 de marzo de 2020.
  57. ^ Kragstrup TW, Singh HS, Grundberg I, Nielsen AL, Rivellese F, Mehta A, et al. (2021). "La ACE2 plasmática predice el resultado de la COVID-19 en pacientes hospitalizados". PLOS ONE . ​​16 (6): e0252799. Bibcode :2021PLoSO..1652799K. doi : 10.1371/journal.pone.0252799 . PMC 8177449 ​​. PMID  34086837. 
  58. ^ Cao Y, Li L, Feng Z, Wan S, Huang P, Sun X, et al. (24 de febrero de 2020). "Análisis genético comparativo del receptor ACE2 del nuevo coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) en diferentes poblaciones". Cell Discovery . 6 (1): 11. doi :10.1038/s41421-020-0147-1. PMC 7040011 . PMID  32133153. 
  59. ^ ab Li J, Wang Y, Liu Y, Zhang Z, Zhai Y, Dai Y, et al. (febrero de 2022). "Los polimorfismos y mutaciones de los genes ACE2 y TMPRSS2 están asociados con COVID-19: una revisión sistemática". Revista Europea de Investigación Médica . 27 (1): 26. doi : 10.1186/s40001-022-00647-6 . PMC 8861605 . PMID  35193695. 
  60. ^ Suryamohan K, Diwanji D, Stawiski EW, Gupta R, Miersch S, Liu J, et al. (abril de 2021). "Polimorfismos del receptor ACE2 humano y susceptibilidad alterada al SARS-CoV-2". Communications Biology . 4 (1): 475. doi :10.1038/s42003-021-02030-3. PMC 8041869 . PMID  33846513. 
  61. ^ Santos TM, Lisboa AB, Rodrigues W, Gomes H, Abrahão J, Del-Bem LE (febrero de 2022). "La variación humana en el receptor de proteína ACE2 afecta su afinidad de unión al SARS-CoV-2 de una manera dependiente de la variante". Revista de estructura y dinámica biomoleculares . 41 (7): 2947–2955. doi :10.1080/07391102.2022.2042387. PMID  35196964. S2CID  247083671.
  62. ^ ab MacGowan SA, Barton MI, Kutuzov M, Dushek O, van der Merwe PA, Barton GJ (marzo de 2022). "Las variantes sin sentido en la ECA2 humana afectan fuertemente la unión a la proteína Spike del SARS-CoV-2, lo que proporciona un mecanismo para el riesgo genético mediado por la ECA2 en la COVID-19: un estudio de caso sobre las predicciones de afinidad de las variantes de interfaz". PLOS Computational Biology . 18 (3): e1009922. Bibcode :2022PLSCB..18E9922M. doi : 10.1371/journal.pcbi.1009922 . PMC 8920257 . PMID  35235558. 
  63. ^ ab Shukla N, Roelle SM, Suzart VG, Bruchez AM, Matreyek KA (julio de 2021). "Los mutantes de la ACE2 humana promueven de forma diferencial la infección mediada por la proteína S del SARS-CoV y la proteína S del SARS-CoV-2". PLOS Pathogens . 17 (7): e1009715. doi : 10.1371/journal.ppat.1009715 . PMC 8284657 . PMID  34270613. 
  64. ^ Oudit GY, Wang K, Viveiros A, Kellner MJ, Penninger JM (marzo de 2023). "Enzima convertidora de angiotensina 2 en el corazón de la pandemia de COVID-19". Cell . 186 (5): 906–922. doi :10.1016/j.cell.2023.01.039. PMC 9892333 . PMID  36787743. S2CID  256460314. 
  65. ^ Niemi ME, Daly MJ, Ganna A (septiembre de 2022). "La epidemiología genética humana de la COVID-19". Nature Reviews. Genética . 23 (9): 533–546. doi :10.1038/s41576-022-00478-5. PMC 9060414 . PMID  35501396. 
  66. ^ abc Colafella KM, Uijl E, Danser J (2019). "Interferencia con el sistema renina-angiotensina (RAS): inhibidores clásicos y nuevos enfoques". Enciclopedia de enfermedades endocrinas . Elsevier. págs. 523–530. doi :10.1016/b978-0-12-801238-3.65341-2. ISBN 978-0-12-812200-6.S2CID86384280  .​
  67. ^ Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, et al. (mayo de 2020). "Inhibición de infecciones por SARS-CoV-2 en tejidos humanos diseñados utilizando ACE2 humano soluble de grado clínico". Cell . 181 (4): 905–913.e7. doi : 10.1016/j.cell.2020.04.004 . PMC 7181998 . PMID  32333836. 
  68. ^ ab Chan KK, Dorosky D, Sharma P, Abbasi SA, Dye JM, Kranz DM, et al. (septiembre de 2020). "Ingeniería de ACE2 humana para optimizar la unión a la proteína de pico del coronavirus 2 del SARS". Science . 369 (6508): 1261–1265. Bibcode :2020Sci...369.1261C. doi :10.1126/science.abc0870. PMC 7574912 . PMID  32753553. 
  69. ^ Zhang L, Dutta S, Xiong S, Chan M, Chan KK, Fan TM, et al. (marzo de 2022). "El señuelo ACE2 diseñado mitiga la lesión pulmonar y la muerte inducida por variantes del SARS-CoV-2". Nature Chemical Biology . 18 (3): 342–351. doi :10.1038/s41589-021-00965-6. PMC 8885411 . PMID  35046611. 
  70. ^ Khan A, Benthin C, Zeno B, Albertson TE, Boyd J, Christie JD, et al. (septiembre de 2017). "Un ensayo clínico piloto de la enzima convertidora de angiotensina humana recombinante 2 en el síndrome de dificultad respiratoria aguda". Cuidados críticos . 21 (1): 234. doi : 10.1186/s13054-017-1823-x . PMC 5588692 . PMID  28877748. 
  71. ^ "Apeiron Biologics avanza con APN01 para el tratamiento de la COVID-19". www.thepharmaletter.com . Consultado el 3 de abril de 2020 .

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