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Apelin

La apelina (también conocida como APLN ) es un péptido que en los humanos está codificado por el gen APLN . [5] La apelina es uno de los dos ligandos endógenos del receptor APJ acoplado a proteína G [6] [7] [ 8 ] [9] [10] que se expresa en la superficie de algunos tipos de células. [11] Se expresa ampliamente en varios órganos como el corazón, los pulmones, los riñones, el hígado, el tejido adiposo , el tracto gastrointestinal , el cerebro, las glándulas suprarrenales, el endotelio y el plasma humano .

Descubrimiento

La apelina es una hormona peptídica que fue identificada en 1998 por Masahiko Fujino y sus colegas de la Universidad de Gunma y la Compañía Farmacéutica Takeda . [5] En 2013, Bruno Reversade descubrió que una segunda hormona peptídica llamada Elabela también actúa como ligando endógeno del APLNR .

Biosíntesis

El gen de la apelina codifica una pre-proproteína de 77 aminoácidos, [5] con un péptido señal en la región N-terminal . Después de la translocación al retículo endoplasmático y la escisión del péptido señal, la proproteína de 55 aminoácidos puede generar varios fragmentos activos: un péptido de 36 aminoácidos correspondiente a la secuencia 42-77 (apelina 36), un péptido de 17 aminoácidos correspondiente a la secuencia 61-77 (apelina 17) y un péptido de 13 aminoácidos correspondiente a la secuencia 65-77 (apelina 13). Este último fragmento también puede sufrir una piroglutamilación a nivel de su residuo de glutamina N-terminal. Sin embargo, la presencia y/o las concentraciones de estos péptidos en el plasma humano han sido cuestionadas. [12] Recientemente, se han identificado 46 péptidos de apelina diferentes, que van desde la apelina 55 (proapelina) hasta la apelina 12, en el calostro bovino , incluidas las isoformas truncadas de C-ter. [13]

Funciones fisiológicas

Los sitios de expresión del receptor están vinculados a las diferentes funciones que desempeña la apelina en el organismo.

Vascular

La expresión vascular del receptor [14] [15] participa en el control de la presión arterial [6] y su activación promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos ( angiogénesis ). [15] [16] [17] [18] El efecto reductor de la presión arterial ( hipotensor ) de la apelina resulta de la activación de receptores expresados ​​en la superficie de las células endoteliales . [14] [15] Esta activación induce la liberación de óxido nítrico (NO), [19] un potente vasodilatador, que induce la relajación de las células musculares lisas de la pared arterial. Estudios realizados en ratones knock out para el gen del receptor de apelina [20] han sugerido la existencia de un equilibrio entre la señalización de angiotensina II (que aumenta la presión arterial) y la señalización de apelina (que la reduce). La actividad angiogénica es consecuencia de la acción de la apelina sobre la proliferación y migración de las células endoteliales. La apelina activa cascadas de transducción de señales dentro de la célula, incluidas las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt) y la fosforilación de la quinasa p70 s6 , [16] [21] que conducen a la proliferación de células endoteliales y la formación de nuevos vasos sanguíneos. [17] La ​​eliminación genética del gen de la apelina se asocia con un retraso en el desarrollo de la vasculatura retiniana. [22]

Cardíaco

El receptor de apelina se expresa temprano durante el desarrollo embrionario del corazón, donde regula la migración de progenitores celulares destinados a diferenciarse en cardiomiocitos , las células contráctiles del corazón. [23] [24] Su expresión también se detecta en los cardiomiocitos del adulto donde la apelina se comporta como uno de los estimuladores más potentes de la contractilidad cardíaca. [7] [25] [26] Los ratones knock out de apelina envejecidos desarrollan un deterioro progresivo de la contractilidad cardíaca. [27] La ​​apelina actúa como un mediador del control cardiovascular, incluida la presión arterial y el flujo sanguíneo. Es uno de los estimuladores más potentes de la contractilidad cardíaca identificados hasta ahora, y desempeña un papel en la remodelación del tejido cardíaco. Los niveles de apelina aumentan en los ventrículos izquierdos de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y también en pacientes con enfermedad hepática crónica . [28]

Ejercicio

Se ha demostrado que la concentración plasmática de apelina aumenta durante el ejercicio. [29] Paradójicamente, la apelina exógena en voluntarios sanos redujo el pico de VO2 (consumo máximo de oxígeno) en una prueba de resistencia. [30]

Cerebro

El receptor de apelina también se expresa en las neuronas de las áreas cerebrales implicadas en la regulación de la ingesta de agua y alimentos. [6] [31] [32] La inyección de apelina aumenta la ingesta de agua [6] y la apelina disminuye la secreción hipotalámica de la hormona antidiurética vasopresina . [32] Este efecto diurético de la apelina en asociación con su efecto hipotensor participa en la regulación homeostática del fluido corporal. La apelina también se detecta en áreas cerebrales que controlan el apetito, pero sus efectos sobre la ingesta de alimentos son muy contradictorios. [33] [34] [35]

Tejido adiposo

La apelina es expresada y secretada por los adipocitos , y su producción aumenta durante la diferenciación de los adipocitos y es estimulada por la insulina . [36] La mayoría de las personas obesas tienen niveles elevados de insulina, lo que puede ser la razón por la que se ha informado que las personas obesas también tienen niveles elevados de apelina. [36]

Digestivo

El receptor de apelina se expresa en varios tipos de células del tracto gastrointestinal  : células tipo enterocromafines del estómago ; [37] [38] células desconocidas del páncreas endocrino , [39] células epiteliales del colon . [40] En el estómago, la activación de los receptores en células tipo enterocromafines por la apelina secretada por las células parietales puede inhibir la liberación de histamina por las células tipo enterocromafines, lo que a su vez disminuye la secreción de ácido por las células parietales. [38] En el páncreas, la apelina inhibe la secreción de insulina inducida por la glucosa. [39] Esta inhibición revela la interdependencia funcional entre la señalización de la apelina y la señalización de la insulina observada a nivel de los adipocitos donde la insulina estimula la producción de apelina. [36] Recientemente, también se detectó la expresión del receptor en las células del músculo esquelético. Su activación está involucrada en la captación de glucosa y participa en el control de los niveles de glucosa en sangre ( glucemia) . [41]

Hueso

La expresión del receptor también se observa en la superficie de los osteoblastos, los progenitores celulares involucrados en la formación ósea. [42]

Envejecimiento muscular

La expresión de apelina muscular disminuye con la edad en roedores y humanos. [43] Al suplementar ratones viejos con apelina exógena, Cedric Dray, Philippe Valet y sus colegas demostraron que el péptido era capaz de promover la hipertrofia muscular y, en consecuencia, inducir una ganancia de fuerza. [43] Este estudio también demostró que la apelina se dirige a las células musculares durante el envejecimiento por vías diferentes y complementarias: actúa sobre el metabolismo muscular activando una biogénesis mitocondrial dependiente de AMPK, promueve la autofagia y disminuye la inflamación en ratones viejos. [43] Además, el receptor de apelina también está presente en las células madre musculares y promueve la proliferación celular in vitro e in vivo y la diferenciación de estas células en células musculares maduras que participan en la regeneración muscular . Finalmente, la apelina muscular podría usarse como un biomarcador del éxito del ejercicio físico en individuos mayores, ya que su producción está correlacionada con el beneficio de un ejercicio físico crónico en individuos mayores. [43]

A finales de 2022, la empresa de terapias para la longevidad BioAge anunció que su agonista del receptor de apelina BGE-105, disponible por vía oral y autorizado, había reducido en gran medida la pérdida muscular y mantenido la calidad muscular y la síntesis de proteínas musculares durante 10 días de reposo en cama en voluntarios sanos de 65 años o más que participaban en un ensayo de fase 1b doble ciego controlado con placebo . [ 44] Planean proceder a un ensayo de fase 2 en pacientes mayores que están conectados a respiradores en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Estos pacientes sufren tanto atrofia del diafragma (el debilitamiento de los músculos que permiten inhalar y exhalar, que se atrofian peligrosamente debido al desuso durante el tiempo en un respirador [45] [46] [47] ) como miopatía por enfermedad crítica (el debilitamiento generalizado de los músculos durante el reposo en cama prolongado). Cada una de estas afecciones está asociada con una recuperación funcional deficiente y un riesgo sustancialmente mayor de muerte después de la enfermedad. [44]

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Lectura adicional

Enlaces externos