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Hormona paratiroidea

La hormona paratiroidea ( PTH ), también llamada parathormona o paratirina , es una hormona peptídica secretada por las glándulas paratiroides que regula la concentración sérica de calcio a través de sus efectos sobre los huesos, los riñones y el intestino. [5]

La PTH influye en la remodelación ósea , que es un proceso continuo en el que el tejido óseo se reabsorbe y se reconstruye alternativamente con el tiempo. La PTH se secreta en respuesta a los niveles bajos de calcio sérico (Ca 2+ ). La PTH estimula indirectamente la actividad de los osteoclastos dentro de la matriz ósea ( osteona ), en un esfuerzo por liberar más calcio iónico (Ca 2+ ) en la sangre para elevar un nivel bajo de calcio sérico. Los huesos actúan como un " banco de calcio" (metafórico) del que el cuerpo puede hacer "extracciones" según sea necesario para mantener la cantidad de calcio en la sangre en niveles adecuados a pesar de los desafíos siempre presentes del metabolismo , el estrés y las variaciones nutricionales . La PTH es "una llave que abre la bóveda del banco" para eliminar el calcio.

La PTH es secretada principalmente por las células principales de las glándulas paratiroides. El gen de la PTH se encuentra en el cromosoma 11. Es un polipéptido que contiene 84 aminoácidos , que es una prohormona . Tiene una masa molecular de alrededor de 9500 Da . [6] Su acción es contrarrestada por la hormona calcitonina .

Existen dos tipos de receptores de PTH. Los receptores de la hormona paratiroidea 1 , activados por los 34 aminoácidos N-terminales de la PTH, están presentes en niveles elevados en las células de los huesos y los riñones. Los receptores de la hormona paratiroidea 2 están presentes en niveles elevados en las células del sistema nervioso central, el páncreas, los testículos y la placenta. [7] La ​​vida media de la PTH es de unos 4 minutos. [8]

Los trastornos que producen muy poca o demasiada PTH, como el hipoparatiroidismo , el hiperparatiroidismo y los síndromes paraneoplásicos , pueden causar enfermedad ósea , hipocalcemia e hipercalcemia .

Estructura

La hPTH-(1-84) cristaliza como un dímero helicoidal largo y ligeramente curvado. La conformación helicoidal extendida de la hPTH-(1-84) es la conformación bioactiva probable. [9] El fragmento N-terminal 1-34 de la hormona paratiroidea (PTH) se ha cristalizado y la estructura se ha refinado a una resolución de 0,9 Å .

Función

Regulación del calcio sérico

La glándula paratiroides libera PTH que mantiene el calcio en homeostasis.
Representación esquemática de los movimientos de los iones de calcio dentro y fuera del plasma sanguíneo (el cuadrado central rotulado PLASMA Ca 2+ ) en un adulto en equilibrio de calcio:
el ancho de las flechas rojas que indican el movimiento dentro y fuera del plasma son aproximadamente proporcionales a las cantidades diarias de calcio que se mueven en las direcciones indicadas.
El tamaño del cuadrado central no es proporcional al tamaño del hueso esquemático, que representa el calcio presente en el esqueleto y contiene alrededor de 25.000 mmol (o 1 kg) de calcio en comparación con los 9 mmol (360 mg) disueltos en el plasma sanguíneo.
Las flechas estrechas de diferentes colores indican dónde actúan las hormonas especificadas y sus efectos (“+” significa estimula; “-” significa inhibe) cuando sus niveles plasmáticos son altos.
PTH es la hormona paratiroidea, 1,25 OH VIT D 3 es calcitriol o 1,25 dihidroxivitamina D 3 , y la calcitonina es una hormona secretada por la glándula tiroides cuando el nivel de calcio ionizado plasmático es alto o está aumentando.
El diagrama no muestra las cantidades extremadamente pequeñas de calcio que entran y salen de las células del cuerpo, ni tampoco indica el calcio que está unido a las proteínas extracelulares (en particular las proteínas plasmáticas) o al fosfato plasmático. [11] [12] [13] [14] [15]

La hormona paratiroidea regula el calcio sérico a través de sus efectos sobre los huesos, los riñones y el intestino: [5]

En el hueso, la PTH mejora la liberación de calcio del gran reservorio contenido en los huesos. [16] La resorción ósea es la destrucción normal del hueso por los osteoclastos , que son estimulados indirectamente por la PTH. La estimulación es indirecta ya que los osteoclastos no tienen un receptor para la PTH; en cambio, la PTH se une a los osteoblastos , las células responsables de crear hueso. La unión estimula a los osteoblastos para aumentar su expresión de RANKL e inhibe su secreción de osteoprotegerina (OPG). La OPG libre se une competitivamente a RANKL como un receptor señuelo , evitando que RANKL interactúe con RANK , un receptor para RANKL. La unión de RANKL a RANK (facilitada por la cantidad reducida de OPG disponible para unirse al exceso de RANKL) estimula a los precursores de osteoclastos, que son de un linaje monocítico , a fusionarse. Las células multinucleadas resultantes son osteoclastos, que en última instancia median la resorción ósea . El estrógeno también regula esta vía a través de sus efectos sobre la PTH. El estrógeno suprime la producción de TNF por parte de las células T al regular la diferenciación y la actividad de las células T en la médula ósea, el timo y los órganos linfoides periféricos. En la médula ósea, el estrógeno regula negativamente la proliferación de células madre hematopoyéticas a través de un mecanismo dependiente de IL-7. [17]

En el riñón, alrededor de 250 mmol de iones de calcio se filtran en el filtrado glomerular por día. La mayor parte de esto (245 mmol/d) se reabsorbe del líquido tubular, dejando alrededor de 5 mmol/d para ser excretados en la orina. Esta reabsorción ocurre en todo el túbulo (la mayor parte, 60–70%, en el túbulo proximal ), excepto en el segmento delgado del asa de Henle . [11] La hormona paratiroidea circulante solo influye en la reabsorción que ocurre en los túbulos distales y los conductos colectores renales [11] (pero vea la nota al pie [nb 1] ). Sin embargo, un efecto más importante de la PTH en el riñón es su inhibición de la reabsorción de fosfato (HPO 4 2− ) del líquido tubular, lo que resulta en una disminución en la concentración plasmática de fosfato. Los iones de fosfato forman sales insolubles en agua con el calcio. Así, una disminución de la concentración de fosfato en el plasma sanguíneo (para una concentración total dada de calcio) aumenta la cantidad de calcio que se ioniza. [20] [21] Un tercer efecto importante de la PTH sobre el riñón es su estimulación de la conversión de 25-hidroxi vitamina D en 1,25-dihidroxi vitamina D ( calcitriol ), que se libera en la circulación. Esta última forma de vitamina D es la hormona activa que estimula la absorción de calcio desde el intestino. [22]

A través del riñón, la PTH mejora la absorción de calcio en el intestino al aumentar la producción de vitamina D activada . La activación de la vitamina D se produce en el riñón. La PTH regula positivamente la 25-hidroxivitamina D 3 1-alfa-hidroxilasa , la enzima responsable de la 1-alfa hidroxilación de la 25-hidroxivitamina D , convirtiendo la vitamina D en su forma activa (1,25-dihidroxivitamina D). Esta forma activada de vitamina D aumenta la absorción de calcio (como iones Ca 2+ ) por el intestino a través de la calbindina .

La PTH fue una de las primeras hormonas que demostró utilizar el sistema de segundo mensajero de la proteína G adenilil ciclasa .

Regulación del fosfato sérico

La PTH reduce la reabsorción de fosfato del túbulo proximal del riñón, [23] lo que significa que se excreta más fosfato a través de la orina.

Sin embargo, la PTH mejora la absorción de fosfato desde el intestino y los huesos hacia la sangre. En el hueso, se libera un poco más de calcio que de fosfato a partir de la descomposición ósea. En los intestinos, la absorción tanto de calcio como de fosfato está mediada por un aumento de la vitamina D activada. La absorción de fosfato no depende tanto de la vitamina D como la del calcio. El resultado de la liberación de PTH es una pequeña caída neta en la concentración sérica de fosfato.

Síntesis de vitamina D

La PTH regula positivamente la actividad de la enzima 1-α-hidroxilasa , que convierte el 25-hidroxicolecalciferol, la principal forma circulante de vitamina D inactiva, en 1,25-dihidroxicolecalciferol, la forma activa de vitamina D, en el riñón.

Mapa interactivo de rutas

Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos que aparecen a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531".

Regulación de la secreción de PTH

La secreción de la hormona paratiroidea está determinada principalmente por la concentración sérica de calcio ionizado a través de retroalimentación negativa . Las células paratiroideas expresan receptores sensibles al calcio en la superficie celular. La PTH se secreta cuando la [Ca 2+ ] disminuye (la calcitonina se secreta cuando los niveles séricos de calcio están elevados). Los receptores de calcio acoplados a la proteína G se unen al calcio extracelular y pueden encontrarse en la superficie de una amplia variedad de células distribuidas en el cerebro , el corazón , la piel , el estómago , las células C y otros tejidos. En la glándula paratiroidea, las altas concentraciones de calcio extracelular dan como resultado la activación de la cascada acoplada a la proteína G Gq a través de la acción de la fosfolipasa C. Esto hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para liberar mensajeros intracelulares IP3 y diacilglicerol (DAG). En última instancia, estos dos mensajeros dan como resultado una liberación de calcio de los depósitos intracelulares al espacio citoplasmático. Por lo tanto, una concentración elevada de calcio extracelular conduce a un aumento de la concentración de calcio citoplasmático. A diferencia del mecanismo que utilizan la mayoría de las células secretoras, esta concentración elevada de calcio citoplasmático inhibe la fusión de vesículas que contienen gránulos de PTH preformada con la membrana de la célula paratiroidea y, por lo tanto, inhibe la liberación de PTH.

En las paratiroides, el magnesio cumple esta función en el acoplamiento estímulo-secreción. Una disminución leve de los niveles séricos de magnesio estimula la actividad reabsortiva que la PTH tiene sobre los riñones. La hipomagnesemia grave inhibe la secreción de PTH y también causa resistencia a la PTH, lo que conduce a una forma de hipoparatiroidismo que es reversible. [24]

Estimuladores

Inhibidores

Trastornos

El hiperparatiroidismo , la presencia de cantidades excesivas de hormona paratiroidea en la sangre, se produce en dos conjuntos de circunstancias muy diferentes. El hiperparatiroidismo primario se debe a una hipersecreción anormal y autónoma de PTH de la glándula paratiroidea, mientras que el hiperparatiroidismo secundario es un nivel de PTH apropiadamente alto que se observa como una respuesta fisiológica a la hipocalcemia . Un nivel bajo de PTH en la sangre se conoce como hipoparatiroidismo y se debe más comúnmente a un daño o a la extirpación de las glándulas paratiroideas durante una cirugía de tiroides.

Existen varias enfermedades genéticas raras pero bien descritas que afectan el metabolismo de la hormona paratiroidea, entre ellas el pseudohipoparatiroidismo , la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y la hipocalcemia hipercalciúrica autosómica dominante. Cabe destacar que la PTH no cambia en el pseudopseudohipoparatiroidismo . En mujeres osteoporóticas , la administración de un análogo exógeno de la hormona paratiroidea ( teriparatida , mediante inyección diaria) superpuesto a la terapia con estrógenos produjo aumentos en la masa ósea y redujo las fracturas vertebrales y no vertebrales en un 45-65%. [28]

Medición

La PTH se puede medir en la sangre en varias formas diferentes: PTH intacta; PTH N-terminal; PTH de mitad de molécula y PTH C-terminal, y se utilizan diferentes pruebas en diferentes situaciones clínicas. El nivel puede expresarse en pg/dl o pmol/l (a veces abreviado mmol/l); multiplique por 0,1060 para convertir de pg/dl a pmol/l. [29]

Una fuente estadounidense indica que el nivel promedio de PTH es de 8 a 51 pg/mL. [30] En el Reino Unido, se considera que el rango de referencia biológico es de 1,6 a 6,9 pmol/L. [31] El nivel normal de calcio plasmático total varía de 8,5 a 10,2 mg/dL (2,12 mmol/L a 2,55 mmol/L). [32]

Guía interpretativa

Los rangos normales de PTH intacta y calcio son diferentes para la edad; el calcio también es diferente para el sexo. [33] [34]

  1. ^ abc Bajo Normal o Normal solo para Quest Lab, no para LabCorp
  2. ^ Tanto el hiperparatiroidismo primario como el terciario pueden cursar con niveles elevados de PTH y calcio. El hiperparatiroidismo terciario se diferencia del primario por una historia de insuficiencia renal crónica e hiperparatiroidismo secundario.

Usos médicos

Hormona paratiroidea humana recombinante

La hormona paratiroidea humana recombinante , vendida bajo la marca Preotact entre otras, es una forma fabricada artificialmente de la hormona paratiroidea que se utiliza para tratar el hipoparatiroidismo (glándulas paratiroideas hipoactivas). [35] [36] [37] [38] La hormona paratiroidea humana recombinante se utiliza en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fracturas osteoporóticas . [39] Se ha demostrado una reducción significativa en la incidencia de fracturas vertebrales . [39] Se utiliza en combinación con suplementos de calcio y vitamina D. [35] [37]

Los efectos secundarios más comunes incluyen sensaciones de hormigueo, cosquilleo, pinchazos o ardor en la piel (parestesia); bajo nivel de calcio en sangre; dolor de cabeza; alto nivel de calcio en sangre; y náuseas. [36]

La hormona paratiroidea humana recombinante (Preotact) fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en abril de 2006. [39] La hormona paratiroidea humana recombinante (Natpara) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2015 y en la Unión Europea (como Natpar) en febrero de 2017. [37] [40]

Teriparatida

La teriparatida , que se vende bajo la marca Forteo, es una forma de hormona paratiroidea (PTH) que consta de los primeros 34 aminoácidos ( N-terminal ) , que es la porción bioactiva de la hormona. [41] Es un agente anabólico eficaz (que promueve la formación ósea) [42] utilizado en el tratamiento de algunas formas de osteoporosis . [41] [43] La teriparatida es un análogo de la hormona paratiroidea humana recombinante (PTH 1-34). [41] Tiene una secuencia idéntica a los 34 aminoácidos N-terminales de la hormona paratiroidea humana de 84 aminoácidos. [41]

Véase también

Nota

  1. ^ Esta reducción en la tasa de excreción de calcio a través de la orina es un efecto menor de los altos niveles de hormona paratiroidea en la sangre. El principal determinante de la cantidad de calcio excretado en la orina por día es la propia concentración de calcio ionizado plasmático. La concentración plasmática de hormona paratiroidea (PTH) solo aumenta o disminuye la cantidad de calcio excretado en cualquier concentración plasmática de calcio ionizado especificada . Por lo tanto, en el hiperparatiroidismo primario , la cantidad de calcio excretado en la orina por día aumenta a pesar de los altos niveles de PTH en la sangre, porque el hiperparatiroidismo produce hipercalcemia , que aumenta la concentración urinaria de calcio ( hipercalciuria ) a pesar del aumento moderado de la tasa de reabsorción de calcio del líquido tubular renal causado por el efecto directo de la PTH sobre esos túbulos. Por lo tanto, los cálculos renales son a menudo una primera indicación de hiperparatiroidismo, especialmente porque la hipercalciuria se acompaña de un aumento de la excreción urinaria de fosfato (un resultado directo de los altos niveles plasmáticos de PTH). Juntos, el calcio y el fosfato tienden a precipitarse como sales insolubles en agua, que forman fácilmente "piedras" sólidas. [11] [18] [19]

Referencias

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Lectura adicional

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