La histocompatibilidad , o compatibilidad tisular , es la propiedad de tener alelos iguales, o suficientemente similares, de un conjunto de genes llamados antígenos leucocitarios humanos (HLA), o complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [1] Cada individuo expresa muchas proteínas HLA únicas en la superficie de sus células, que indican al sistema inmunológico si una célula es parte de uno mismo o de un organismo invasor. [2] Las células T reconocen moléculas HLA extrañas y desencadenan una respuesta inmune para destruir las células extrañas. [3] Las pruebas de histocompatibilidad son más relevantes para temas relacionados con trasplantes de órganos completos, tejidos o células madre, donde la similitud o diferencia entre los alelos HLA del donante y los del receptor hace que el sistema inmunológico rechace el trasplante . [4] La amplia variedad de alelos HLA potenciales conduce a combinaciones únicas en los individuos y dificulta la coincidencia.
El descubrimiento del MHC y el papel de la histocompatibilidad en los trasplantes fue un esfuerzo combinado de muchos científicos en el siglo XX. CC Little y Ernest Tyyzer propusieron una base genética para el rechazo de trasplantes en un artículo de Nature de 1914 , que demostraba que los tumores trasplantados entre ratones genéticamente idénticos crecían normalmente, pero los tumores trasplantados entre ratones no idénticos eran rechazados y no crecían. [5] El papel del sistema inmunológico en el rechazo de trasplantes fue propuesto por Peter Medawar , cuyos trasplantes de injertos de piel en víctimas de la Segunda Guerra Mundial demostraron que los trasplantes de piel entre individuos tenían tasas de rechazo mucho más altas que los autotrasplantes dentro de un individuo, y que la supresión de la El sistema inmunológico retrasó el rechazo del trasplante de piel. [6] Medawar compartió el Premio Nobel de 1960 en parte por este trabajo. [7]
En las décadas de 1930 y 1940, George Snell y Peter Gorer aislaron individualmente los factores genéticos que, cuando eran similares, permitían el trasplante entre cepas de ratón, nombrándolos H y antígeno II respectivamente. Estos factores eran en realidad los mismos, y el locus se denominó H-2. Snell acuñó el término "histocompatibilidad" para describir la relación entre las proteínas H-2 de la superficie celular y la aceptación del trasplante. [8] La versión humana del complejo de histocompatibilidad fue encontrada por Jean Dausset en la década de 1950, cuando notó que los receptores de transfusiones de sangre producían anticuerpos dirigidos únicamente contra las células del donante. [9] Se descubrió que el objetivo de estos anticuerpos, o los antígenos leucocitarios humanos (HLA), era el homólogo humano del MHC de ratón de Snell y Gorer. Snell, Dausset y Baruj Benacerraf compartieron el Premio Nobel de 1980 por el descubrimiento del MHC y el HLA. [10]
HLA, la forma humana del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), se encuentra en el cromosoma 6 en 6p21.3. [11] Los individuos heredan dos haplotipos HLA diferentes , uno de cada padre, cada uno de los cuales contiene más de 200 genes relevantes para ayudar al sistema inmunológico a reconocer invasores extraños. Estos genes incluyen proteínas de la superficie celular MHC de clase I y clase II . [12] Las moléculas MHC Clase I ( HLA-A , HLA-B y HLA-C ) están presentes en todas las células nucleadas y son responsables de indicarle a una célula inmune que hay un antígeno dentro de la célula. [2] Las moléculas MHC Clase II ( HLA-DR , HLA-DQ y HLA-DP ) solo están presentes en las células presentadoras de antígenos y son responsables de presentar moléculas de organismos invasores a las células del sistema inmunológico. [13]
Los genes MHC son altamente polimórficos , con miles de versiones de los receptores MHC en la población, aunque un individuo no puede tener más de dos versiones para cualquier locus. [14] Los receptores MHC se expresan codominantemente, lo que significa que todos los alelos heredados los expresa el individuo. [15] La amplia variedad de alelos potenciales y múltiples loci en el HLA permiten muchas combinaciones únicas en los individuos.
Después de recibir un trasplante, las células T del receptor se activarán mediante moléculas MHC extrañas en el tejido del donante y activarán el sistema inmunológico para atacar el tejido donado [3] Cuanto más similares sean los alelos HLA entre el donante y el receptor, menos objetivos extraños existirán en el tejido del donante para que el sistema inmunológico del huésped lo reconozca y ataque. [16] El número y la selección de moléculas de MHC que se deben considerar al determinar si dos individuos son histocompatibles fluctúa según la aplicación; sin embargo, se ha demostrado que combinar HLA-A, HLA-B y HLA-DR mejora los resultados de los pacientes. [17] La histocompatibilidad tiene un efecto mensurable en el trasplante de órganos completos, aumentando la esperanza de vida tanto del paciente como del órgano. [3] La similitud HLA es, por tanto, un factor relevante a la hora de elegir donantes para trasplantes de tejidos u órganos. Esto es especialmente importante para los trasplantes de páncreas y riñón.
Debido a la naturaleza hereditaria de los genes HLA, es más probable que los miembros de la familia sean histocompatibles. La probabilidad de que un hermano haya recibido los mismos haplotipos de ambos padres es del 25%, mientras que hay un 50% de probabilidad de que el hermano comparta solo un haplotipo y un 25% de probabilidad de que no comparta ninguno. Sin embargo, debido a la variabilidad debida al entrecruzamiento , los haplotipos pueden reorganizarse entre generaciones y los hermanos pueden ser coincidencias intermedias. [18]
El grado de histocompatibilidad requerido depende de factores individuales, incluido el tipo de tejido u órgano y la condición médica del receptor. Si bien los trasplantes de órganos completos pueden tener éxito entre individuos no compatibles, una mayor histocompatibilidad reduce las tasas de rechazo, da como resultado una esperanza de vida más larga y, en general, menores costos hospitalarios asociados. [19] El impacto de la compatibilidad HLA difiere incluso entre los trasplantes de órganos completos, y algunos estudios informan menos importancia en los trasplantes de hígado en comparación con los de corazón, pulmón y otros órganos. [17] En comparación, los trasplantes de células madre hematopoyéticas a menudo requieren mayores grados de compatibilidad debido al mayor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped , en la que el sistema inmunológico del donante reconoce las moléculas MHC del receptor como extrañas y genera una respuesta inmune. [20] Algunos tejidos trasplantados no están expuestos a células T que podrían detectar moléculas MHC extrañas, como las córneas , y por lo tanto la histocompatibilidad no es un factor en el trasplante. [21] Los factores individuales, como la edad, a veces influyen en el protocolo de emparejamiento, ya que la respuesta inmune de los pacientes trasplantados de mayor edad hacia las proteínas MHC es más lenta y, por lo tanto, se necesita menos compatibilidad para obtener resultados positivos. [22] La terapia inmunosupresora posoperatoria se utiliza a menudo para disminuir la respuesta inmunitaria y prevenir el rechazo de tejido al amortiguar la respuesta del sistema inmunitario a las moléculas HLA extrañas, [23] y puede aumentar la probabilidad de un trasplante exitoso en receptores de trasplantes no idénticos. [24]
Debido a la importancia clínica de la histocompatibilidad en los trasplantes de tejido, se utilizan varios métodos de tipificación para comprobar la expresión del alelo HLA.
La tipificación serológica implica la incubación de linfocitos del receptor con suero que contiene anticuerpos conocidos contra los distintos alelos HLA. Si el suero contiene un anticuerpo específico para un alelo HLA que está presente en el linfocito del receptor, los anticuerpos se unirán a la célula y activarán una cascada de señalización del complemento que dará como resultado la lisis celular. Una célula lisada absorberá un tinte agregado, como el azul tripán, que permitirá su identificación. Comparar qué sueros desencadenan la lisis celular permite identificar los alelos HLA presentes en la superficie celular de las células receptoras. [25]
La tipificación serológica tiene la ventaja de identificar rápidamente los alelos HLA expresados e ignora los alelos no expresados que podrían tener poca importancia inmunológica. Sin embargo, no reconoce subclases de alelos, que a veces son necesarios para la coincidencia. [25]
Los alelos HLA se pueden determinar analizando directamente los loci HLA en el cromosoma 6. Para identificar los alelos HLA se pueden utilizar sondas de oligonucleótidos específicas de secuencia, amplificación por PCR con cebador específico de secuencia y secuenciación directa, lo que a menudo proporciona resolución del nivel de aminoácidos. Los métodos moleculares pueden identificar con mayor precisión alelos raros y únicos, pero no proporcionan información sobre los niveles de expresión. [25]
{{cite book}}: Mantenimiento CS1: otros ( enlace )