Las hemolisinas o hemolisinas son lípidos y proteínas que provocan la lisis de los glóbulos rojos al alterar la membrana celular . Aunque la actividad lítica de algunas hemolisinas derivadas de microbios sobre los glóbulos rojos puede ser de gran importancia para la adquisición de nutrientes, muchas hemolisinas producidas por patógenos no causan una destrucción significativa de los glóbulos rojos durante la infección. Sin embargo, las hemolisinas suelen ser capaces de lisar los glóbulos rojos in vitro .
Si bien la mayoría de las hemolisinas son compuestos proteicos, algunas son biosurfactantes lipídicos . [1]
Muchas bacterias producen hemolisinas que pueden detectarse en el laboratorio. Actualmente se cree que muchos hongos clínicamente relevantes también producen hemolisinas. [2] Las hemolisinas pueden identificarse por su capacidad para lisar glóbulos rojos in vitro .
Las hemolisinas no solo afectan a los eritrocitos, sino que también se producen algunos efectos entre otras células sanguíneas, como los leucocitos (glóbulos blancos). La hemolisina de Escherichia coli es potencialmente citotóxica para monocitos, linfocitos y macrófagos , llevándolos a la autolisis y la muerte.
La visualización de la hemólisis (Reino Unido: hemólisis) de glóbulos rojos en placas de agar facilita la categorización de Streptococcus .
Una forma en que la hemolisina lisa los eritrocitos es formando poros en bicapas de fosfolípidos . [3] [4] Otras hemolisinas lisan los eritrocitos hidrolizando los fosfolípidos en la bicapa.
Muchas hemolisinas son toxinas formadoras de poros (PFT), que pueden provocar la lisis de eritrocitos , leucocitos y plaquetas al producir poros en la membrana citoplasmática .
La hemolisina normalmente es secretada por las bacterias de forma soluble en agua. Estos monómeros se difunden hacia las células diana y se unen a ellas mediante receptores específicos . Una vez hecho esto, se oligomerizan, creando complejos de heptámeros en forma de anillo . [5]
Las hemolisinas pueden ser secretadas por muchos tipos diferentes de bacterias como Staphylococcus aureus , Escherichia coli o Vibrio parahemolyticus, entre otros patógenos. Podemos echar un vistazo a la bacteria Staphylococcus aureus como un ejemplo específico de producción de hemolisina formadora de poros. Staphylococcus aureus es un patógeno que causa muchas enfermedades infecciosas como la neumonía y la sepsis . Produce un complejo en forma de anillo llamado poro de alfa-hemolisina estafilocócica. En la naturaleza, Staphylococcus aureus secreta monómeros de alfa-hemolisina que se unen a la membrana externa de las células susceptibles. Al unirse, los monómeros se oligomerizan para formar un canal transmembrana lleno de agua que facilita la permeación incontrolada de agua , iones y pequeñas moléculas orgánicas . La descarga rápida de moléculas vitales como el ATP , la disipación del potencial de membrana y de los gradientes iónicos y la inflamación osmótica irreversible que conduce a la ruptura de la pared celular (lisis) pueden causar la muerte de la célula huésped.
Este poro consta de siete subunidades de alfa-hemolisina, que representan el principal agente citotóxico liberado por este tipo de bacteria. Estas subunidades se unen a las células diana de la manera descrita anteriormente y extienden la bicapa lipídica, formando las estructuras de poros . Estos poros de la membrana celular acabarán provocando la muerte celular, ya que permiten el intercambio de iones monovalentes que provocarían la fragmentación del ADN.
Algunas hemolisinas dañan la membrana de los eritrocitos al escindir los fosfolípidos de la membrana.
Secretada por Staphylococcus aureus , esta toxina se une a la membrana externa, con la posterior oligomerización de los monómeros de la toxina para formar canales llenos de agua. [6] Estos son responsables de los fenómenos osmóticos, la despolarización celular y la pérdida de moléculas vitales (v.gr. ATP), que conducen a la muerte celular. [7]
La β-hemolisina (hlb; Q2FWP1 ) es una toxina fosfolipasa C secretada por S. aureus . Al investigar los eritrocitos de oveja, se descubrió que su mecanismo tóxico es la hidrólisis de un lípido específico de la membrana, la esfingomielina , que representa el 50% de la membrana celular. Esta degradación fue seguida por un aumento notable de fosforilcolina debido a la liberación de fósforo orgánico de la esfingomielina y, en última instancia, provocó la lisis celular. [8]
Las γ-hemolisinas son toxinas formadoras de poros de la misma familia que la α-hemolisina. Son únicos porque vienen en dos componentes y, por lo tanto, se les conoce como toxinas de dos componentes ( InterPro : IPR003963 ). En comparación con la beta-hemolisina, tiene una mayor afinidad por las fosfocolinas con cadenas cortas de acilo saturadas, especialmente si tienen forma cónica, mientras que los lípidos cilíndricos (p. ej., esfingomielina) dificultan su actividad. El proceso lítico, que se observa con mayor frecuencia en los leucocitos, es causado por la formación de poros inducida por un octámero oligomerizado que se organiza en una estructura de anillo. Una vez que se forma el preporo, surge uno más estable, llamado barril β. En esta parte final, el octámero se une con la fosfatidilcolina . [9]
La estructura de varias hemolisinas se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X en las conformaciones solubles y formadoras de poros. Por ejemplo, la α-hemolisina de Staphylococcus aureus forma un barril β homoheptamérico en las membranas biológicas. [10] La citolisina de Vibrio cholerae [11] también forma un poro heptamérico, sin embargo, la γ-hemolisina de Staphylococcus aureus [12] forma un poro que es octamérico .
El heptámero de la α-hemolisina de Staphylococcus aureus tiene forma de hongo y mide hasta 100 Å de diámetro y 100 Å de altura. Un canal accesible a disolventes que atraviesa la membrana corre a lo largo del eje séptuple y tiene un diámetro de 14 Å a 46 Å. En el exterior del cilindro β antiparalelo de 14 hebras hay un cinturón hidrofóbico de aproximadamente 30 Å de ancho que proporciona una superficie complementaria a la porción no polar de la bicapa lipídica. Las interfaces están compuestas por enlaces de sal y enlaces de hidrógeno , así como por interacciones hidrófobas , y estos contactos proporcionan estabilidad molecular para el heptámero en soluciones de SDS incluso hasta 65 °C. [13]
Se cree que las hemolisinas son responsables de muchos eventos en las células huésped. Por ejemplo, el hierro puede ser un factor limitante en el crecimiento de diversas bacterias patógenas. [14] Dado que el hierro libre puede generar radicales libres dañinos , el hierro libre generalmente se mantiene en concentraciones bajas dentro del cuerpo. Los glóbulos rojos son ricos en hemo que contiene hierro . La lisis de estas células libera hemo al entorno, lo que permite a las bacterias absorber el hierro libre. Pero la hemolisina no sólo está relacionada con las bacterias de esta manera, sino también de otras.
Como se mencionó anteriormente, la hemolisina es un potencial factor de virulencia producido por microorganismos , que puede poner en riesgo la salud humana. A pesar de provocar algunas patologías graves , muchos casos de hemólisis no suponen un peligro para la salud. Pero el hecho de que las hemolisinas (producidas por microorganismos patógenos durante las infecciones) se combinen con otros factores de virulencia puede amenazar en mayor medida la vida de una persona.
La principal consecuencia de la hemólisis es la anemia hemolítica , condición que implica la destrucción de los eritrocitos y su posterior eliminación del torrente sanguíneo , antes de lo esperado en una situación normal. Como la médula ósea no puede producir eritrocitos lo suficientemente rápido para satisfacer las necesidades del cuerpo, el oxígeno no llega adecuadamente a los tejidos del cuerpo. Como consecuencia, pueden aparecer algunos síntomas, como fatiga , dolor , arritmias , agrandamiento del corazón o incluso insuficiencia cardíaca, entre otros. [15]
Dependiendo del tipo de hemolisina y del microorganismo que la produce, la manifestación de los síntomas y enfermedades puede diferir de un caso a otro:
Tanto la aerolisina como la alfa-hemolisina son sintetizadas por bacterias extracelulares que infectan superficies tisulares específicas.
Las hemolisinas han demostrado ser un factor dañino para los órganos vitales, a través de la actividad del Staphylococcus aureus . S.aureus es un patógeno peligroso que puede llevar a las células a infecciones necrotizantes generalmente reconocidas por una respuesta inflamatoria masiva que provoca daño tisular o incluso destrucción de tejido. Hay un claro ejemplo de ello: la neumonía producida por S.aureus . [16] En este caso, se ha demostrado que la alfa-hemolisina participa en la inducción de lesión pulmonar necrótica mediante el uso del inflamasoma NLRP3 , que es responsable de los procesos inflamatorios y de la piroptosis . La neumonía causada por S.aureus es una enfermedad común en algunas zonas, por lo que se han realizado numerosos estudios en el campo de la inmunología destinados a desarrollar nuevos fármacos que puedan curar o prevenir fácilmente este tipo de neumonía. Actualmente, se cree que la apiegnina y la beta- ciclodextrina alivian la neumonía por S. aureus , mientras que se cree que los anticuerpos anti-alfa-hemlisina brindan protección. [17]
Otros hallazgos muestran que el principal factor de virulencia de S. aureus , la toxina α-hemolisina (Hla) formadora de poros, es el factor secretado responsable de la activación de una vía autofágica alternativa . Se ha demostrado que esta respuesta autofágica se inhibe elevando artificialmente los niveles intracelulares de AMPc . [18] Este proceso también está mediado por los factores de intercambio RAPGEF3 y RAP2B .
Otro punto interesante es que el tratamiento previo de los leucocitos con dosis de alfa-hemolisina a las que casi el 80% de las células sobrevivieron disminuyó la capacidad de las células para fagocitar bacterias y partículas y someterse a quimiotaxis . La activación prematura de los leucocitos y la inhibición de la fagocitosis y la quimiotaxis por la alfa-hemolisina, si ocurren in vivo , mejorarían en gran medida la supervivencia de un ataque de E. coli . [19]
Algunas hemolisinas, como la listeriolisina O , permiten que las bacterias evadan el sistema inmunológico escapando de los fagosomas . Las hemolisinas también pueden mediar el escape bacteriano de las células huésped.
La regulación de la expresión génica de hemolisinas (como la estreptolisina S) es un sistema reprimido en presencia de hierro. [20] Esto garantiza que la hemolisina se produzca sólo cuando sea necesario. La regulación de la producción de hemolisina en S.aureus (expresión de hemolisina) ahora es posible debido a mutaciones in vitro que están relacionadas con la serina / treonina quinasa y la fosfatasa . [21]
Como las hemolisinas son producidas por organismos patógenos, el tratamiento principal es la ingesta de antibióticos específicos del patógeno que ha provocado la infección. Además, algunas hemolisinas pueden ser neutralizadas por la acción de anticuerpos anti-hemolisina , evitando un efecto más prolongado y peligroso de la hemólisis dentro del cuerpo.
Cuando las células sanguíneas se destruyen demasiado rápido, se pueden administrar suplementos adicionales de ácido fólico y hierro o, en caso de emergencia, una transfusión de sangre. En casos raros, se debe extirpar el bazo porque filtra la sangre y elimina las células muertas o dañadas del torrente sanguíneo, empeorando la falta de eritrocitos. [22]
La hemolisina directa termoestable (TDH; InterPro : IPR005015 ) producida por Vibrio parahaemolyticus se está estudiando actualmente en el campo de la oncología . Regula la proliferación celular en las células del carcinoma de colon . La TDH induce la entrada de Ca2+ desde un entorno extracelular acompañado de la fosforilación de la proteína quinasa C. La proteína quinasa C activada inhibe la actividad tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el objetivo racional de la terapia contra el cáncer colorrectal. [23]
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