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Genisteína

La genisteína (C 15 H 10 O 5 ) es un compuesto natural que estructuralmente pertenece a una clase de compuestos conocidos como isoflavonas . Se describe como un inhibidor de la angiogénesis y un fitoestrógeno . [1]

Se aisló por primera vez en 1899 de la retama de tintorero, Genista tinctoria ; de ahí el nombre químico. La estructura del compuesto se estableció en 1926, cuando se descubrió que era idéntica a la del prunetol . Se sintetizó químicamente en 1928. [2] Se ha demostrado que es el metabolito secundario primario de las especies Trifolium y Glycine max . [3]

Fenómenos naturales

Las isoflavonas como la genisteína y la daidzeína se encuentran en varias plantas, entre ellas el altramuz , las habas , la soja , el kudzu y la psoralea , que es la principal fuente de alimento, [4] [5] también en las plantas medicinales Flemingia vestita [ 6] y F. macrophylla [7] [8] y el café . [9] También se puede encontrar en cultivos de células de Maackia amurensis . [10]

Efectos biológicos

Además de funcionar como antioxidante y antihelmíntico , se ha demostrado que muchas isoflavonas interactúan con los receptores de estrógeno animales y humanos , lo que provoca efectos en el cuerpo similares a los causados ​​por la hormona estrógeno . Las isoflavonas también producen efectos no hormonales. [ cita requerida ]

Función molecular

La genisteína influye en múltiples funciones bioquímicas en las células vivas:

Activación de los PPAR

Las isoflavonas genisteína y daidzeína se unen a las tres isoformas de PPAR, α, δ y γ, y las transactivan. [20] Por ejemplo, el ensayo de unión de PPARγ unido a la membrana mostró que la genisteína puede interactuar directamente con el dominio de unión del ligando PPARγ y tiene una Ki medible de 5,7 mM. [21] Los ensayos de reporteros genéticos mostraron que la genisteína en concentraciones entre 1 y 100 uM activaba los PPAR de una manera dependiente de la dosis en células progenitoras mesenquimales KS483, células MCF-7 de cáncer de mama, células T47D y células MDA-MD-231, células RAW 264.7 similares a macrófagos murinos, células endoteliales y en células Hela. Varios estudios han demostrado que tanto los ER como los PPAR se influyeron entre sí y, por lo tanto, inducen efectos diferenciales de una manera dependiente de la dosis. Los efectos biológicos finales de la genisteína están determinados por el equilibrio entre estas acciones pleiotróficas. [20] [22] [23]

Inhibidor de la tirosina quinasa

La principal actividad conocida de la genisteína es la inhibición de la tirosina quinasa , principalmente del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Las tirosina quinasas están menos extendidas que sus contrapartes ser/thr, pero están implicadas en casi todas las cascadas de señales de crecimiento y proliferación celular. [ cita requerida ]

Redox-activo: no solo antioxidante

La genisteína puede actuar como antioxidante directo , similar a muchas otras isoflavonas , y por lo tanto puede aliviar los efectos dañinos de los radicales libres en los tejidos. [24] [25]

La misma molécula de genisteína, al igual que muchas otras isoflavonas , envenena la topoisomerasa II, una enzima importante para mantener la estabilidad del ADN, mediante la generación de radicales libres. [26] [27] [28]

Las células humanas activan el factor Nrf2 , beneficioso y desintoxicante , en respuesta a la agresión por genisteína. Esta vía puede ser responsable de las propiedades de mantenimiento de la salud observadas en pequeñas dosis de genisteína. [29]

Vermífugo

El extracto de cáscara de raíz y tubérculo de la planta leguminosa Flemingia vestita es el antihelmíntico tradicional de las tribus Khasi de la India. Al investigar su actividad antihelmíntica, se descubrió que la genisteína era la principal isoflavona responsable de la propiedad antiparasitaria . [6] [30] Posteriormente se demostró que la genisteína era muy eficaz contra los parásitos intestinales como el cestodo de las aves de corral Raillietina echinobothrida , [30] el trematodo del cerdo Fasciolopsis buski , [31] y la duela del hígado de las ovejas Fasciola hepatica . [32] Ejerce su actividad antihelmíntica inhibiendo las enzimas de la glucólisis y la glucogenólisis , [33] [34] y alterando la homeostasis del Ca2+ y la actividad del NO en los parásitos . [35] [36] También se ha investigado en tenias humanas como Echinococcus multilocularis y metacestodos de E. granulosus que la genisteína y sus derivados, Rm6423 y Rm6426, son potentes cestócidas . [37]

Aterosclerosis

La genisteína protege contra la disfunción de la barrera endotelial vascular inducida por factores proinflamatorios e inhibe la interacción leucocito - endotelio , modulando así la inflamación vascular, un evento importante en la patogénesis de la aterosclerosis . [38]

Vínculos con el cáncer

La genisteína y otras isoflavonas han sido identificadas como inhibidores de la angiogénesis y se ha descubierto que inhiben el crecimiento descontrolado de las células cancerosas , muy probablemente al inhibir la actividad de sustancias en el cuerpo que regulan la división celular y la supervivencia celular ( factores de crecimiento ). Varios estudios han descubierto que dosis moderadas de genisteína tienen efectos inhibidores sobre los cánceres de próstata , [39] [40] cuello uterino , [41] cerebro , [42] mama [39] [43] [44] y colon . [17] También se ha demostrado que la genisteína hace que algunas células sean más sensibles a la radioterapia; [45] aunque el momento del uso de fitoestrógenos también es importante. [45]

El principal método de actividad de la genisteína es como inhibidor de la tirosina quinasa . Las tirosina quinasas están menos extendidas que sus contrapartes ser/thr pero implicadas en casi todas las cascadas de señales de crecimiento y proliferación celular. La inhibición de la ADN topoisomerasa II también desempeña un papel importante en la actividad citotóxica de la genisteína. [27] [46] La observación de que la transición de los linfocitos normales de la quiescencia (G 0 ) a la fase G 1 del ciclo celular es particularmente sensible a la genisteína impulsó a los autores a sugerir que esta isoflavona puede ser un inmunosupresor potencial . [47] La ​​genisteína se ha utilizado para atacar selectivamente a las células pre-B a través de la conjugación con un anticuerpo anti-CD19 . [48]

Estudios en roedores han demostrado que la genisteína es útil en el tratamiento de la leucemia y que puede utilizarse en combinación con otros fármacos antileucémicos para mejorar su eficacia. [49]

Receptor de estrógeno: más vínculos con el cáncer

Debido a su similitud estructural con el 17β-estradiol ( estrógeno ), la genisteína puede competir con él y unirse a los receptores de estrógeno . Sin embargo, la genisteína muestra una afinidad mucho mayor hacia el receptor de estrógeno β que hacia el receptor de estrógeno α . [50]

Los datos de investigaciones in vitro e in vivo confirman que la genisteína puede aumentar la tasa de crecimiento de algunos cánceres de mama que expresan ER . Se descubrió que la genisteína aumenta la tasa de proliferación del cáncer de mama dependiente de estrógenos cuando no se trata junto con un antagonista de estrógenos. [51] [52] [53] También se descubrió que disminuye la eficacia del tamoxifeno y el letrozol , fármacos comúnmente utilizados en la terapia del cáncer de mama. [54] [55] Se descubrió que la genisteína inhibe la respuesta inmunitaria hacia las células cancerosas, lo que permite su supervivencia. [56]

Efectos en los varones

Las isoflavonas pueden actuar como el estrógeno , estimulando el desarrollo y el mantenimiento de las características femeninas, o pueden impedir que las células utilicen a los primos del estrógeno. Los estudios in vitro han demostrado que la genisteína induce la apoptosis de las células testiculares en ciertos niveles, lo que genera inquietudes sobre los efectos que podría tener en la fertilidad masculina; [57] sin embargo, un estudio encontró que las isoflavonas no tenían "ningún efecto observable en las mediciones endocrinas, el volumen testicular o los parámetros del semen durante el período de estudio" en hombres sanos a los que se les administraron suplementos de isoflavonas diariamente durante un período de 2 meses. [58]

Potencial carcinógeno y tóxico

Se ha descubierto que la genisteína, entre otros flavonoides , es un potente inhibidor de la topoisomerasa , de forma similar a algunos fármacos anticancerígenos quimioterapéuticos, como el etopósido y la doxorrubicina . [26] [59] En dosis altas se ha descubierto que es muy tóxica para las células normales. [60] Este efecto puede ser responsable tanto del potencial anticancerígeno como del potencial carcinogénico de la sustancia. [28] [61] Se ha descubierto que deteriora el ADN de las células madre sanguíneas cultivadas, lo que puede provocar leucemia. [62] Se sospecha que la genisteína, entre otros flavonoides , aumenta el riesgo de leucemia infantil cuando se consume durante el embarazo. [63] [64]

Tratamiento del síndrome de Sanfilippo

La genisteína disminuye la acumulación patológica de glicosaminoglicanos en el síndrome de Sanfilippo . Estudios in vitro en animales y experimentos clínicos sugieren que los síntomas de la enfermedad pueden aliviarse con una dosis adecuada de genisteína. [65] Se descubrió que la genisteína también posee propiedades tóxicas para las células cerebrales. [60] Entre las muchas vías estimuladas por la genisteína, la autofagia puede explicar la eficiencia observada de la sustancia, ya que la autofagia se ve significativamente afectada en la enfermedad. [66] [67]

Cognición

Un estudio realizado a italianos mayores de 50 años descubrió que aquellos con la mayor ingesta de genisteína tenían menores probabilidades de sufrir deterioro cognitivo. [68]

Compuestos relacionados

Véase también

Referencias

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