El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 ( NRF2 ), también conocido como factor nuclear eritroide derivado 2 similar a 2 , es un factor de transcripción que en los seres humanos está codificado por el gen NFE2L2 . [5] NRF2 es una proteína de cremallera de leucina básica (bZIP) que puede regular la expresión de proteínas antioxidantes que protegen contra el daño oxidativo desencadenado por lesiones e inflamación, según una investigación preliminar. [6] In vitro , NRF2 se une a los elementos de respuesta antioxidante (ARE) en las regiones promotoras de genes que codifican proteínas citoprotectoras . [7] NRF2 induce la expresión de la hemooxigenasa 1 in vitro, lo que conduce a un aumento de las enzimas de fase II . [8] NRF2 también inhibe el inflamasoma NLRP3 . [9]
NRF2 parece participar en una red reguladora compleja y desempeña un papel pleiotrópico en la regulación del metabolismo, la inflamación, la autofagia, la proteostasis, la fisiología mitocondrial y las respuestas inmunitarias. [10] Se están estudiando varios fármacos que estimulan la vía NFE2L2 para el tratamiento de enfermedades causadas por estrés oxidativo. [6] [11]
Estructura
NRF2 es un factor de transcripción básico de cremallera de leucina ( bZip ) con una estructura Cap “n” Collar (CNC). [5] NRF2 posee siete dominios altamente conservados llamados dominios de homología NRF2-ECH (Neh). El dominio Neh1 es un dominio CNC-bZIP que permite a Nrf2 heterodimerizarse con pequeñas proteínas Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ). [12] El dominio Neh2 permite la unión de NRF2 a su represor citosólico Keap1. [13]
El dominio Neh3 puede desempeñar un papel en la estabilidad de la proteína NRF2 y puede actuar como un dominio de transactivación, interactuando con componentes del aparato transcripcional. [14]
Los dominios Neh4 y Neh5 también actúan como dominios de transactivación, pero se unen a una proteína diferente llamada proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc ( CREB ), que posee actividad intrínseca de histona acetiltransferasa . [13]
El dominio Neh6 puede contener un degrón que está involucrado en un proceso de degradación de NRF2 insensible a la oxidación-reducción. Esto ocurre incluso en células estresadas, que normalmente extienden la vida media de la proteína NRF2 en relación con las condiciones no estresadas al suprimir otras vías de degradación. [15]
El dominio "Neh7" está involucrado en la represión de la actividad transcripcional de Nrf2 por el receptor X α de retinoides a través de una asociación física entre las dos proteínas. [16]
Localización y función
Activación de entradas y salidas funcionales de la vía NRF2
NFE2L2 y otros genes, como NFE2 , NFE2L1 y NFE2L3 , codifican factores de transcripción de cremallera de leucina básica ( bZIP ) . Comparten regiones altamente conservadas que son distintas de otras familias de bZIP, como JUN y FOS , aunque las regiones restantes han divergido considerablemente entre sí. [17] [18]
En condiciones normales o sin estrés, NRF2 se mantiene en el citoplasma gracias a un grupo de proteínas que lo degradan rápidamente. En condiciones de estrés oxidativo, NRF2 no se degrada, sino que viaja al núcleo, donde se une a un promotor de ADN e inicia la transcripción de genes antioxidantes y sus proteínas.
NRF2 se mantiene en el citoplasma por la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch ( KEAP1 ) y Cullin 3 , que degradan NRF2 por ubiquitinación . [19] Cullin 3 ubiquitina NRF2, mientras que Keap1 es una proteína adaptadora de sustrato que facilita la reacción. Una vez que NRF2 está ubiquitinado, se transporta al proteasoma , donde se degrada y sus componentes se reciclan. En condiciones normales, NRF2 tiene una vida media de solo 20 minutos. [20] El estrés oxidativo o estrés electrofílico altera los residuos críticos de cisteína en Keap1, alterando el sistema de ubiquitinación Keap1-Cul3. Cuando NRF2 no está ubiquitinado, se acumula en el citoplasma, [21] [22] y se transloca al núcleo. En el núcleo, se combina (forma un heterodímero) con una de las pequeñas proteínas Maf ( MAFF , MAFG , MAFK ) y se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE) en la región promotora ascendente de muchos genes antioxidantes e inicia su transcripción. [23]
Genes objetivo
La activación de NRF2 induce la transcripción de genes que codifican proteínas citoprotectoras , entre las que se incluyen:
La subunidad catalítica de la ligasa de glutamato-cisteína ( GCLC ) y la subunidad reguladora de la ligasa de glutamato-cisteína ( GCLM ) forman un heterodímero, que es el paso limitante de la velocidad en la síntesis de glutatión (GSH), un antioxidante endógeno muy poderoso . Tanto Gclc como Gclm son genes diana característicos de NRF2, que establecen a NRF2 como un regulador del glutatión, uno de los antioxidantes más importantes del cuerpo. [25]
La hemooxigenasa-1 ( HMOX1 , HO-1 ) es una enzima que cataliza la descomposición del hemo en el antioxidante biliverdina , el agente antiinflamatorio monóxido de carbono y hierro. HO-1 es un gen diana de NRF2 que ha demostrado proteger contra una variedad de patologías, incluidas sepsis , hipertensión , aterosclerosis , lesión pulmonar aguda, lesión renal y dolor. [28] Sin embargo, en un estudio reciente, se ha demostrado que la inducción de HO-1 exacerba la lesión cerebral temprana después de una hemorragia intracerebral . [29]
La familia de UDP -glucuronosiltransferasas (UGT) cataliza la conjugación de una fracción de ácido glucurónico con una variedad de sustancias endógenas y exógenas, lo que las hace más solubles en agua y fácilmente excretables. Los sustratos importantes para la glucuronidación incluyen la bilirrubina y el paracetamol . Se ha demostrado que NRF2 induce UGT1A1 y UGT1A6. [31]
Las proteínas asociadas a la resistencia a múltiples fármacos (Mrps) son transportadores de membrana importantes que expulsan diversos compuestos desde varios órganos hacia la bilis o el plasma, con posterior excreción en las heces o la orina, respectivamente. Se ha demostrado que las Mrps son reguladas positivamente por NRF2 y la alteración de su expresión puede alterar drásticamente la farmacocinética y la toxicidad de los compuestos. [32] [33]
La proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch también es un objetivo primario de NFE2L2. Varios estudios interesantes también han identificado este circuito oculto en las regulaciones de NRF2. En el gen Keap1 (INrf2) de ratón, Lee y colegas [34] descubrieron que un ARE ubicado en una cadena negativa puede conectar sutilmente la activación de Nrf2 con la transcripción de Keap1. Al examinar las ocupaciones de NRF2 en linfocitos humanos, Chorley y colegas identificaron que un locus de aproximadamente 700 pb dentro de la región promotora de KEAP1 estaba constantemente enriquecido en el rango superior, incluso a escala de todo el genoma. [35] Estos hallazgos básicos han representado un patrón de influencia mutua entre NRF2 y KEAP1. La expresión de KEAP1 impulsada por NRF2 caracterizada en contextos de cáncer humano, especialmente en cánceres de células escamosas humanos, [36] implicó una nueva perspectiva en la comprensión de la regulación de la señalización de NRF2.
Distribución de tejidos
NRF2 se expresa de forma ubicua con las concentraciones más altas (en orden descendente) en el riñón, el músculo, el pulmón, el corazón, el hígado y el cerebro. [5]
Relevancia clínica
El dimetilfumarato , comercializado como Tecfidera por Biogen Idec , fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en marzo de 2013 tras la conclusión de un ensayo clínico de fase III que demostró que el fármaco redujo las tasas de recaída y aumentó el tiempo hasta la progresión de la discapacidad en personas con esclerosis múltiple . [6] El mecanismo de acción del dimetilfumarato no se entiende bien. El dimetilfumarato (y su metabolito, el monometilfumarato) activa la vía NRF2 y se ha identificado como un agonista del receptor de ácido nicotínico in vitro. [37] La etiqueta incluye advertencias sobre el riesgo de anafilaxia y angioedema, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), linfopenia y daño hepático ; otros efectos adversos incluyen enrojecimiento y eventos gastrointestinales, como diarrea, náuseas y dolor abdominal superior. [37]
Las ditioletionas son una clase de compuestos organosulfurados, de los cuales el oltipraz , un inductor de NRF2, es el más conocido. [38] El oltipraz inhibe la formación de cáncer en órganos de roedores, incluyendo la vejiga, la sangre, el colon, los riñones, el hígado, los pulmones, el páncreas, el estómago y la tráquea, la piel y el tejido mamario. [39] Sin embargo, los ensayos clínicos de oltipraz no han demostrado eficacia y han mostrado efectos secundarios significativos, incluyendo neurotoxicidad y toxicidad gastrointestinal. [39] El oltipraz también genera radicales superóxido , que pueden ser tóxicos. [40]
Patología asociada
La activación genética de NRF2 puede promover el desarrollo de tumores cancerosos de novo [41] [42] así como el desarrollo de aterosclerosis al aumentar los niveles de colesterol plasmático y el contenido de colesterol en el hígado. [43] Se ha sugerido que este último efecto puede eclipsar los posibles beneficios de la inducción antioxidante proporcionada por la activación de NRF2. [43] [44]
Interacciones
Se ha demostrado que NFE2L2 interactúa con MAFF , MAFG , MAFK , C-jun , [45] CREBBP , [46] EIF2AK3 , [47] KEAP1 , [48] [47] [49] [50] y UBC . [49] [51]
^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000116044 – Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000015839 – Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
^ abc Moi P, Chan K, Asunis I, Cao A, Kan YW (octubre de 1994). "Aislamiento del factor 2 relacionado con NF-E2 (NRF2), un activador transcripcional de cremallera de leucina básica similar a NF-E2 que se une a la repetición en tándem NF-E2/AP1 de la región de control del locus de beta-globina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 91 (21): 9926–30. Bibcode :1994PNAS...91.9926M. doi : 10.1073/pnas.91.21.9926 . PMC 44930 . PMID 7937919.
^ abc Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, et al. (septiembre de 2012). "Estudio de fase 3 controlado con placebo de BG-12 oral para esclerosis múltiple recurrente". The New England Journal of Medicine . 367 (12): 1098–107. doi : 10.1056/NEJMoa1114287 . hdl :2078.1/124401. PMID 22992073.
^ Gureev AP, Popov VN, Starkov AA (2020). "Interacción entre las vías de señalización mTOR y Nrf2/ARE como objetivo en la mejora de la potenciación a largo plazo". Gerontología experimental . 328 : 113285. doi :10.1016/j.expneurol.2020.113285. PMC 7145749 . PMID 32165256.
^ Zhu Y, Yang Q, Liu H, Chen W (2020). "Compuestos fitoquímicos dirigidos a Nrf2 para la quimioprevención en el cáncer colorrectal". Revista Europea de Farmacología . 887 : 173588. doi :10.1016/j.ejphar.2020.173588. PMID 32961170. S2CID 221863319.
^ He F, Ru X, Wen T (enero de 2020). "NRF2, un factor de transcripción para la respuesta al estrés y más allá". Revista internacional de ciencias moleculares . 21 (13): 4777. doi : 10.3390/ijms21134777 . PMC 7369905 . PMID 32640524. Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
^ Dodson M, de la Vega MR, Cholanians AB, Schmidlin CJ, Chapman E, Zhang DD (enero de 2019). "Modulación de NRF2 en la enfermedad: el momento lo es todo". Revisión anual de farmacología y toxicología . 59 : 555–575. doi :10.1146/annurev-pharmtox-010818-021856. PMC 6538038 . PMID 30256716.
^ Motohashi H, Katsuoka F, Engel JD, Yamamoto M (abril de 2004). "Small Maf proteinas serve as transcriptional cofactors for keratinocyte differentiation in the Keap1-Nrf2 regulatory pathway". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (17): 6379–84. Bibcode :2004PNAS..101.6379M. doi : 10.1073/pnas.0305902101 . PMC 404053 . PMID 15087497.
^ ab Motohashi H, Yamamoto M (noviembre de 2004). "Nrf2-Keap1 define un mecanismo de respuesta al estrés fisiológicamente importante". Tendencias en Medicina Molecular . 10 (11): 549–57. doi :10.1016/j.molmed.2004.09.003. PMID 15519281.
^ Nioi P, Nguyen T, Sherratt PJ, Pickett CB (diciembre de 2005). "El dominio Neh3 carboxiterminal de Nrf2 es necesario para la activación transcripcional". Biología molecular y celular . 25 (24): 10895–906. doi :10.1128/MCB.25.24.10895-10906.2005. PMC 1316965 . PMID 16314513.
^ McMahon M, Thomas N, Itoh K, Yamamoto M, Hayes JD (julio de 2004). "El recambio regulado por redox de Nrf2 está determinado por al menos dos dominios proteínicos separados, el Neh2 degron sensible a redox y el Neh6 degron insensible a redox". The Journal of Biological Chemistry . 279 (30): 31556–67. doi : 10.1074/jbc.M403061200 . PMID 15143058.
^ Tonelli C, Chio II, Tuveson DA (diciembre de 2018). "Regulación transcripcional por Nrf2". Antioxidantes y señalización redox . 29 (17): 1727–1745. doi :10.1089/ars.2017.7342. PMC 6208165. PMID 28899199 .
^ Chan JY, Cheung MC, Moi P, Chan K, Kan YW (marzo de 1995). "Localización cromosómica de la familia humana NF-E2 de factores de transcripción bZIP mediante hibridación in situ con fluorescencia". Human Genetics . 95 (3): 265–9. doi :10.1007/BF00225191. PMID 7868116. S2CID 23774837.
^ "Gen Entrez: factor nuclear NFE2L2 (derivado del eritroide 2) similar a 2".
^ Itoh K, Wakabayashi N, Katoh Y, Ishii T, Igarashi K, Engel JD, Yamamoto M (enero de 1999). "Keap1 reprime la activación nuclear de elementos sensibles a los antioxidantes por Nrf2 mediante la unión al dominio amino-terminal Neh2". Genes & Development . 13 (1): 76–86. doi :10.1101/gad.13.1.76. PMC 316370 . PMID 9887101.
^ Kobayashi A, Kang MI, Okawa H, Ohtsuji M, Zenke Y, Chiba T, et al. (agosto de 2004). "El sensor de estrés oxidativo Keap1 funciona como un adaptador para la ligasa E3 basada en Cul3 para regular la degradación proteasomal de Nrf2". Biología molecular y celular . 24 (16): 7130–9. doi :10.1128/MCB.24.16.7130-7139.2004. PMC 479737 . PMID 15282312.
^ Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, Motohashi H, Yamamoto M (abril de 2008). "Importancia fisiológica de los residuos de cisteína reactivos de Keap1 en la determinación de la actividad de Nrf2". Biología molecular y celular . 28 (8): 2758–70. doi :10.1128/MCB.01704-07. PMC 2293100 . PMID 18268004.
^ Sekhar KR, Rachakonda G, Freeman ML (abril de 2010). "Regulación basada en cisteína de la proteína adaptadora CUL3 Keap1". Toxicología y farmacología aplicada . 244 (1): 21–6. doi :10.1016/j.taap.2009.06.016. PMC 2837771 . PMID 19560482.
^ Itoh K, Chiba T, Takahashi S, Ishii T, Igarashi K, Katoh Y, et al. (julio de 1997). "Un heterodímero Nrf2/Small Maf media la inducción de genes de enzimas desintoxicantes de fase II a través de elementos de respuesta antioxidante". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 236 (2): 313–22. doi :10.1006/bbrc.1997.6943. PMID 9240432.
^ Venugopal R, Jaiswal AK (diciembre de 1996). "Nrf1 y Nrf2 regulan positivamente y c-Fos y Fra1 negativamente la expresión mediada por el elemento de respuesta antioxidante humano del gen NAD(P)H:quinona oxidorreductasa1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (25): 14960–5. Bibcode :1996PNAS...9314960V. doi : 10.1073/pnas.93.25.14960 . PMC 26245 . PMID 8962164.
^ Solis WA, Dalton TP, Dieter MZ, Freshwater S, Harrer JM, He L, et al. (mayo de 2002). "Subunidad modificadora de la ligasa de glutamato-cisteína: estructura y regulación del gen Gclm de ratón por agentes que causan estrés oxidativo". Farmacología bioquímica . 63 (9): 1739–54. doi :10.1016/S0006-2952(02)00897-3. PMID 12007577.
^ Neumann CA, Cao J, Manevich Y (diciembre de 2009). "Peroxirredoxina 1 y su papel en la señalización celular" (PDF) . Ciclo celular . 8 (24): 4072–8. doi :10.4161/cc.8.24.10242. PMC 7161701 . PMID 19923889.
^ Soriano FX, Baxter P, Murray LM, Sporn MB, Gillingwater TH, Hardingham GE (marzo de 2009). "Regulación transcripcional del gen diana AP-1 y Nrf2 sulfiredoxin". Molecules and Cells . 27 (3): 279–82. doi :10.1007/s10059-009-0050-y. PMC 2837916 . PMID 19326073.
^ Jarmi T, Agarwal A (febrero de 2009). "Heme oxygenase and renal disease" (Hemooxigenasa hemo y enfermedad renal). Current Hypertension Reports . 11 (1): 56–62. doi :10.1007/s11906-009-0011-z. PMID 19146802. S2CID 36932369.
^ Wang J, Doré S (junio de 2007). "La hemooxigenasa-1 exacerba la lesión cerebral temprana después de una hemorragia intracerebral". Brain . 130 (Pt 6): 1643–52. doi :10.1093/brain/awm095. PMC 2291147 . PMID 17525142.
^ Hayes JD, Chanas SA, Henderson CJ, McMahon M, Sun C, Moffat GJ, et al. (febrero de 2000). "El factor de transcripción Nrf2 contribuye tanto a la expresión basal de glutatión S-transferasas en el hígado de ratón como a su inducción por los antioxidantes sintéticos quimiopreventivos, hidroxianisol butilado y etoxiquina". Biochemical Society Transactions . 28 (2): 33–41. doi :10.1042/bst0280033. PMID 10816095.
^ Yueh MF, Tukey RH (marzo de 2007). "La vía de señalización Nrf2-Keap1 regula la expresión de UGT1A1 humana in vitro y en ratones UGT1 transgénicos". The Journal of Biological Chemistry . 282 (12): 8749–58. doi : 10.1074/jbc.M610790200 . PMID 17259171.
^ Maher JM, Dieter MZ, Aleksunes LM, Slitt AL, Guo G, Tanaka Y, et al. (noviembre de 2007). "El estrés oxidativo y electrofílico induce transportadores de proteínas asociados a resistencia a múltiples fármacos a través de la vía transcripcional del factor 2 relacionado con el factor nuclear E2". Hepatología . 46 (5): 1597–610. doi : 10.1002/hep.21831 . PMID 17668877. S2CID 19513808.
^ Reisman SA, Csanaky IL, Aleksunes LM, Klaassen CD (mayo de 2009). "Disposición alterada de acetaminofeno en ratones con Nrf2 nulo y Keap1 inactivado". Toxicological Sciences . 109 (1): 31–40. doi :10.1093/toxsci/kfp047. PMC 2675638 . PMID 19246624.
^ Lee OH, Jain AK, Papusha V, Jaiswal AK (diciembre de 2007). "Un bucle autorregulador entre los sensores de estrés INrf2 y Nrf2 controla su abundancia celular". The Journal of Biological Chemistry . 282 (50): 36412–20. doi : 10.1074/jbc.M706517200 . PMID 17925401.
^ Chorley BN, Campbell MR, Wang X, Karaca M, Sambandan D, Bangura F, et al. (agosto de 2012). "Identificación de nuevos genes regulados por NRF2 mediante ChIP-Seq: influencia en el receptor alfa de retinoides X". Nucleic Acids Research . 40 (15): 7416–29. doi : 10.1093/nar/gks409 . PMC 3424561 . PMID 22581777.
^ Tian Y, Liu Q, Yu S, Chu Q, Chen Y, Wu K, Wang L (octubre de 2020). "Transcripción de KEAP1 impulsada por NRF2 en cáncer de pulmón humano". Investigación sobre el cáncer molecular . 18 (10): 1465–1476. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-20-0108 . PMID 32571982. S2CID 219989242.
^ ab "Etiqueta de dimetilfumarato" (PDF) . FDA. Diciembre de 2017. Consultado el 19 de julio de 2018 .Para actualizaciones de etiquetas, consulte la página de índice de la FDA para NDA 204063
^ Prince M, Li Y, Childers A, Itoh K, Yamamoto M, Kleiner HE (marzo de 2009). "Comparación de las cumarinas cítricas en las enzimas desintoxicantes de carcinógenos en ratones knock out de Nrf2". Toxicology Letters . 185 (3): 180–6. doi :10.1016/j.toxlet.2008.12.014. PMC 2676710 . PMID 19150646.
^ ab Zhang Y, Gordon GB (julio de 2004). "Una estrategia para la prevención del cáncer: estimulación de la vía de señalización Nrf2-ARE". Molecular Cancer Therapeutics . 3 (7): 885–93. doi : 10.1158/1535-7163.885.3.7 . PMID 15252150.
^ Velayutham M, Villamena FA, Fishbein JC, Zweier JL (marzo de 2005). "El oltipraz quimiopreventivo contra el cáncer genera radicales anión superóxido". Archivos de bioquímica y biofísica . 435 (1): 83–8. doi :10.1016/j.abb.2004.11.028. PMID 15680910.
^ DeNicola GM, Karreth FA, Humpton TJ, Gopinathan A, Wei C, Frese K, et al. (julio de 2011). "La transcripción de Nrf2 inducida por oncogenes promueve la desintoxicación de ROS y la tumorigénesis". Nature . 475 (7354): 106–9. doi :10.1038/nature10189. PMC 3404470 . PMID 21734707.
^ "Los antioxidantes naturales podrían arruinar la desintoxicación de los tumores". New Scientist (2820). 6 de julio de 2011. Consultado el 8 de octubre de 2014 .
^ ab Barajas B, Che N, Yin F, Rowshanrad A, Orozco LD, Gong KW, et al. (enero de 2011). "El factor 2 relacionado con NF-E2 promueve la aterosclerosis mediante efectos sobre las lipoproteínas plasmáticas y el transporte de colesterol que eclipsan la protección antioxidante". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 31 (1): 58–66. doi :10.1161/ATVBAHA.110.210906. PMC 3037185 . PMID 20947826.
^ Araujo JA (2012). "Nrf2 y la promoción de la aterosclerosis: lecciones que aprender". Clin. Lipidol . 7 (2): 123–126. doi :10.2217/clp.12.5. S2CID 73042634.
^ Venugopal R, Jaiswal AK (diciembre de 1998). "Nrf2 y Nrf1 en asociación con proteínas Jun regulan la expresión mediada por elementos de respuesta antioxidante y la inducción coordinada de genes que codifican enzimas desintoxicantes". Oncogene . 17 (24): 3145–56. doi : 10.1038/sj.onc.1202237 . PMID 9872330.
^ Katoh Y, Itoh K, Yoshida E, Miyagishi M, Fukamizu A, Yamamoto M (octubre de 2001). "Dos dominios de Nrf2 se unen cooperativamente a CBP, una proteína de unión a CREB, y activan sinérgicamente la transcripción". Genes to Cells . 6 (10): 857–68. doi :10.1046/j.1365-2443.2001.00469.x. PMID 11683914. S2CID 22999855.
^ ab Cullinan SB, Zhang D, Hannink M, Arvisais E, Kaufman RJ, Diehl JA (octubre de 2003). "Nrf2 es un sustrato directo de PERK y un efector de la supervivencia celular dependiente de PERK". Biología molecular y celular . 23 (20): 7198–209. doi :10.1128/MCB.23.20.7198-7209.2003. PMC 230321 . PMID 14517290.
^ Guo Y, Yu S, Zhang C, Kong AN (noviembre de 2015). "Regulación epigenética de la señalización Keap1-Nrf2". Free Radical Biology & Medicine . 88 (Pt B): 337–349. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.013. PMC 4955581 . PMID 26117320.
^ ab Shibata T, Ohta T, Tong KI, Kokubu A, Odogawa R, Tsuta K, et al. (septiembre de 2008). "Las mutaciones relacionadas con el cáncer en NRF2 perjudican su reconocimiento por la ligasa E3 de Keap1-Cul3 y promueven la malignidad". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (36): 13568–73. Bibcode :2008PNAS..10513568S. doi : 10.1073/pnas.0806268105 . PMC 2533230 . PMID 18757741.
^ Wang XJ, Sun Z, Chen W, Li Y, Villeneuve NF, Zhang DD (agosto de 2008). "La activación de Nrf2 por arsenito y ácido monometilarsónico es independiente de Keap1-C151: interacción Keap1-Cul3 mejorada". Toxicología y farmacología aplicada . 230 (3): 383–9. doi :10.1016/j.taap.2008.03.003. PMC 2610481 . PMID 18417180.
^ Patel R, Maru G (junio de 2008). "Los polifenoles poliméricos del té negro inducen enzimas de fase II a través de Nrf2 en el hígado y los pulmones de ratones". Free Radical Biology & Medicine . 44 (11): 1897–911. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2008.02.006. PMID 18358244.
