stringtranslate.com

Receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas

El receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma ( PPAR-γ o PPARG ), también conocido como receptor de resistencia a la insulina inversa de glitazona , o NR1C3 (subfamilia 1 de receptores nucleares, grupo C, miembro 3) es un receptor nuclear de tipo II que funciona como un factor de transcripción que en los humanos está codificado por el gen PPARG . [5] [6] [7]

Distribución de tejidos

El PPARG está presente principalmente en el tejido adiposo , el colon y los macrófagos. Se han detectado dos isoformas de PPARG en humanos y ratones: PPAR-γ1 (presente en casi todos los tejidos excepto en el músculo) y PPAR-γ2 (presente principalmente en el tejido adiposo y el intestino). [8] [9]

Expresión genética

Este gen codifica un miembro de la subfamilia de receptores nucleares del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR). Los PPAR forman heterodímeros con los receptores X de retinoides (RXR) y estos heterodímeros regulan la transcripción de varios genes. Se conocen tres subtipos de PPAR: PPAR-alfa , PPAR-delta y PPAR-gamma. La proteína codificada por este gen es PPAR-gamma y es un regulador de la diferenciación de los adipocitos . Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas . [10]

La actividad de PPARG puede regularse mediante fosforilación a través de la vía MEK/ERK. Esta modificación disminuye la actividad transcripcional de PPARG y conduce a modificaciones genéticas diabéticas y da como resultado insensibilidad a la insulina. Por ejemplo, la fosforilación de la serina 112 inhibirá la función de PPARG y aumentará el potencial adipogénico de los fibroblastos. [11]

Función

El PPARG regula el almacenamiento de ácidos grasos y el metabolismo de la glucosa. Los genes activados por el PPARG estimulan la captación de lípidos y la adipogénesis por parte de las células grasas. Los ratones deficientes en PPARG carecen de tejido adiposo, lo que convierte al PPARG en un regulador maestro de la diferenciación de los adipocitos . [12]

PPARG aumenta la sensibilidad a la insulina al mejorar el almacenamiento de ácidos grasos en las células grasas (reduciendo la lipotoxicidad ), al mejorar la liberación de adiponectina de las células grasas, al inducir FGF21 , [12] y al mejorar la producción de ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato a través de la regulación positiva de la enzima CD38 . [13]

PPARG promueve la activación antiinflamatoria de los macrófagos M2 en ratones. [14]

La adiponectina induce el transporte inverso de colesterol mediado por ABCA1 mediante la activación de PPAR-γ y LXRα/β . [15]

Muchos agentes naturales se unen directamente con PPAR gamma y lo activan. Estos agentes incluyen varios ácidos grasos poliinsaturados como el ácido araquidónico y los metabolitos del ácido araquidónico como ciertos miembros de la familia del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico y del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico , por ejemplo, 5-oxo-15( S )-HETE y 5-oxo-ETE o la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico que incluye 15( S )-HETE, 15( R )-HETE y 15( S )-HpETE, [16] [17] [18] el fitocannabinoide tetrahidrocannabinol (THC), [19] su metabolito THC-COOH y su análogo sintético ácido ajulémico (AJA). [20] La activación de PPAR gamma por estos y otros ligandos puede ser responsable de inhibir el crecimiento de líneas celulares cultivadas de cáncer de mama, estómago, pulmón, próstata y otros tipos de cáncer. [21] [22]

Durante la embriogénesis, el PPARG se expresa principalmente en la grasa parda interescapular. [23] La disminución del PPARG dará como resultado letalidad embrionaria en E10.5, debido a las anomalías vasculares en la placenta, sin permeación de los vasos sanguíneos fetales y dilatación y ruptura de los senos sanguíneos maternos. [24] La expresión de PPARG se puede detectar en la placenta tan temprano como E8.5 y durante el resto de la gestación, principalmente ubicada en la célula trofoblástica primaria en la placenta humana. [23] El PPARG es necesario para la diferenciación epitelial del tejido trofoblástico, que es fundamental para la vascularización adecuada de la placenta. Los agonistas de PPARG inhiben la invasión del citotrofoblasto extravelloso. El PPARG también es necesario para la acumulación de gotitas de lípidos por la placenta. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas interactúa con:

Investigación

Los agonistas de PPAR-gamma se han utilizado en el tratamiento de la hiperlipidemia y la hiperglucemia . [35] [36]

Muchos fármacos sensibilizadores a la insulina (en concreto, las tiazolidinedionas ) que se utilizan en el tratamiento de la diabetes activan el PPARG como medio para reducir la glucosa sérica sin aumentar la secreción de insulina pancreática. La activación del PPARG es más eficaz para la resistencia a la insulina del músculo esquelético que para la resistencia a la insulina del hígado. [37]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000132170 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000000440 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Greene ME, Blumberg B, McBride OW, Yi HF, Kronquist K, Kwan K, et al. (1995). "Aislamiento del ADNc del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano gamma: expresión en células hematopoyéticas y mapeo cromosómico". Gene Expression . 4 (4–5): 281–99. PMC 6134382 . PMID  7787419. 
  6. ^ Elbrecht A, Chen Y, Cullinan CA, Hayes N, Leibowitz MD, Moller DE, Berger J (julio de 1996). "Clonación molecular, expresión y caracterización de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas humanos gamma 1 y gamma 2". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 224 (2): 431–7. doi :10.1006/bbrc.1996.1044. PMID  8702406.
  7. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, et al. (diciembre de 2006). "Unión Internacional de Farmacología. LXI. Receptores activados por el proliferador de peroxisomas". Pharmacological Reviews . 58 (4): 726–41. doi :10.1124/pr.58.4.5. PMID  17132851. S2CID  2240461.
  8. ^ Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre AM, Saladin R, et al. (julio de 1997). "La organización, análisis del promotor y expresión del gen PPARgamma humano". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(30): 18779–89. doi : 10.1074/jbc.272.30.18779 . PMID  9228052.
  9. ^ Park YK, Wang L, Giampietro A, Lai B, Lee JE, Ge K (enero de 2017). "Roles distintos de los factores de transcripción KLF4, Krox20 y el receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ en la adipogénesis". Biología molecular y celular . 37 (2): 18779–89. doi :10.1128/MCB.00554-16. PMC 5214852 . PMID  27777310. 
  10. ^ "Entrez Gene: receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas PPARG".
  11. ^ ab Suwaki N, Masuyama H, Masumoto A, Takamoto N, Hiramatsu Y (abril de 2007). "Expresión y función potencial del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas en la placenta del embarazo diabético". Placenta . 28 (4): 315–23. doi :10.1016/j.placenta.2006.04.002. PMID  16753211.
  12. ^ ab Ahmadian M, Suh JM, Hah N, Liddle C, Atkins AR, Downes M, Evans RM (mayo de 2013). "Señalización y metabolismo de PPARγ: lo bueno, lo malo y el futuro". Nature Medicine . 19 (5): 557–66. doi :10.1038/nm.3159. PMC 3870016 . PMID  23652116. 
  13. ^ Song EK, Lee YR, Kim YR, Yeom JH, Yoo CH, Kim HK, et al. (diciembre de 2012). "NAADP media la captación de glucosa estimulada por insulina y la sensibilización a la insulina por PPARγ en adipocitos". Cell Reports . 2 (6): 1607–19. doi : 10.1016/j.celrep.2012.10.018 . PMID  23177620.
  14. ^ ab Peluso I, Morabito G, Urban L, Ioannone F, Serafini M (diciembre de 2012). "Estrés oxidativo en el desarrollo de la aterosclerosis: el papel central de las LDL y el estallido oxidativo". Endocrine, Metabolic & Immune Disorders Drug Targets . 12 (4): 351–60. doi :10.2174/187153012803832602. PMID  23061409.
  15. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (noviembre de 2019). "El papel de la adiponectina en el eflujo de colesterol y la biogénesis y el metabolismo de HDL". Metabolism . 100 : 153953. doi :10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID  31377319. S2CID  203413137.
  16. ^ Dreyer C, Keller H, Mahfoudi A, Laudet V, Krey G, Wahli W (1993). "Regulación positiva de la vía de beta-oxidación peroxisomal por ácidos grasos a través de la activación de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR)". Biology of the Cell . 77 (1): 67–76. doi :10.1016/s0248-4900(05)80176-5. PMID  8390886. S2CID  10746292.
  17. ^ O'Flaherty JT, Rogers LC, Paumi CM, Hantgan RR, Thomas LR, Clay CE, et al. (octubre de 2005). "Análogos de 5-oxo-ETE y la proliferación de células cancerosas". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1736 (3): 228–36. doi :10.1016/j.bbalip.2005.08.009. PMID  16154383.
  18. ^ Naruhn S, Meissner W, Adhikary T, Kaddatz K, Klein T, Watzer B, et al. (febrero de 2010). "El ácido 15-hidroxieicosatetraenoico es un agonista preferencial del receptor beta/delta activado por el proliferador de peroxisomas". Farmacología molecular . 77 (2): 171–84. doi :10.1124/mol.109.060541. PMID  19903832. S2CID  30996954.
  19. ^ O'Sullivan SE, Tarling EJ, Bennett AJ, Kendall DA, Randall MD (noviembre de 2005). "Nuevas acciones vasculares dependientes del tiempo del delta9-tetrahidrocannabinol mediadas por el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 337 (3): 824–31. doi :10.1016/j.bbrc.2005.09.121. PMID  16213464.
  20. ^ Liu J, Li H, Burstein SH, Zurier RB, Chen JD (mayo de 2003). "Activación y unión del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas mediante ácido ajulémico cannabinoide sintético". Farmacología molecular . 63 (5): 983–92. doi :10.1124/mol.63.5.983. PMID  12695526. S2CID  22671555.
  21. ^ Krishnan A, Nair SA, Pillai MR (septiembre de 2007). "Biología del PPAR gamma en el cáncer: una revisión crítica de las lagunas existentes". Medicina molecular actual . 7 (6): 532–40. doi :10.2174/156652407781695765. PMID  17896990.
  22. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (mayo de 2021). "Regulación negativa de la oxidación de ácidos grasos por la participación de HIF-1α y PPARγ en el adenocarcinoma gástrico humano y su importancia clínica relacionada". Revista de fisiología y bioquímica . 77 (2): 249–260. doi :10.1007/s13105-021-00791-3. PMID  33730333. S2CID  232300877.
  23. ^ ab Barak Y, Nelson MC, Ong ES, Jones YZ, Ruiz-Lozano P, Chien KR, et al. (octubre de 1999). "PPAR gamma es necesario para el desarrollo del tejido placentario, cardíaco y adiposo". Molecular Cell . 4 (4): 585–95. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80209-9 . PMID  10549290.
  24. ^ Schaiff WT, Barak Y, Sadovsky Y (abril de 2006). "La función pleiotrópica de PPAR gamma en la placenta". Endocrinología molecular y celular . 249 (1–2): 10–5. doi :10.1016/j.mce.2006.02.009. PMID  16574314. S2CID  54322301.
  25. ^ Brendel C, Gelman L, Auwerx J (junio de 2002). "El factor puente multiproteico-1 (MBF-1) es un cofactor de los receptores nucleares que regulan el metabolismo lipídico". Endocrinología molecular . 16 (6): 1367–77. doi : 10.1210/mend.16.6.0843 . PMID  12040021.
  26. ^ Berger J, Patel HV, Woods J, Hayes NS, Parent SA, Clemas J, et al. (abril de 2000). "Un mutante de PPARgamma actúa como un inhibidor negativo dominante de la señalización de PPAR y se localiza en el núcleo". Endocrinología molecular y celular . 162 (1–2): 57–67. doi :10.1016/S0303-7207(00)00211-2. PMID  10854698. S2CID  20343538.
  27. ^ Gampe RT, Montana VG, Lambert MH, Miller AB, Bledsoe RK, Milburn MV, et al. (marzo de 2000). "La asimetría en la estructura cristalina de PPARgamma/RXRalpha revela la base molecular de la heterodimerización entre receptores nucleares". Molecular Cell . 5 (3): 545–55. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80448-7 . PMID  10882139.
  28. ^ abc Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB, et al. (diciembre de 2002). "El complejo retinoblastoma-histona deacetilasa 3 inhibe la diferenciación de adipocitos y PPARgamma". Developmental Cell . 3 (6): 903–10. doi : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . PMID  12479814.
  29. ^ Franco PJ, Li G, Wei LN (agosto de 2003). "Interacción de los dominios de unión al ADN de los dedos de zinc de los receptores nucleares con la histona desacetilasa". Endocrinología molecular y celular . 206 (1–2): 1–12. doi :10.1016/S0303-7207(03)00254-5. PMID  12943985. S2CID  19487189.
  30. ^ Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C (junio de 1999). "Identificación de ARA70 como un coactivador potenciado por ligando para el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas". The Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 16147–52. doi : 10.1074/jbc.274.23.16147 . PMID  10347167.
  31. ^ Nishizawa H, Yamagata K, Shimomura I, Takahashi M, Kuriyama H, Kishida K, et al. (enero de 2002). "Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments peroxisome proliferator-activated receptor gamma transactivation" (Un pequeño heterodímero, un receptor nuclear huérfano, aumenta la transactivación del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). The Journal of Biological Chemistry (Revista de química biológica ). 277 (2): 1586–92. doi : 10.1074/jbc.M104301200 . PMID:  11696534.
  32. ^ Wallberg AE, Yamamura S, Malik S, Spiegelman BM, Roeder RG (noviembre de 2003). "Coordinación de la remodelación de la cromatina mediada por p300 y la función TRAP/mediador a través del coactivador PGC-1alfa". Molecular Cell . 12 (5): 1137–49. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00391-5 . PMID  14636573.
  33. ^ Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM (noviembre de 1999). "Activación del coactivador-1 de PPARgamma a través del acoplamiento del factor de transcripción". Science . 286 (5443): 1368–71. doi :10.1126/science.286.5443.1368. PMID  10558993.
  34. ^ Mittal S, Inamdar S, Acharya J, Pekhale K, Kalamkar S, Boppana R, Ghaskadbi S (octubre de 2020). "miR-3666 inhibe el desarrollo de la esteatosis hepática al regular negativamente PPARγ". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1865 (10): 158777. doi :10.1016/j.bbalip.2020.158777. PMID  32755726. S2CID  221017099.
  35. ^ Lehrke M, Lazar MA (diciembre de 2005). "Las múltiples caras de PPARgamma". revisión. Cell . 123 (6): 993–9. doi : 10.1016/j.cell.2005.11.026 . PMID  16360030. S2CID  18526710.
  36. ^ Kim JH, Song J, Park KW (marzo de 2015). "El factor multifacético receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) en el metabolismo, la inmunidad y el cáncer". revisión. Archivos de investigación farmacéutica . 38 (3): 302–12. doi :10.1007/s12272-015-0559-x. PMID  25579849. S2CID  12296573.
  37. ^ Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA (mayo de 2006). "Contribuciones de la disfunción de las células beta y la resistencia a la insulina a la patogénesis de la intolerancia a la glucosa y la alteración de la glucosa en ayunas". revisión. Diabetes Care . 29 (5): 1130–9. doi : 10.2337/dc05-2179 . PMID  16644654.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .