El transportador de cistina/glutamato es un antitransportador que en los humanos está codificado por el gen SLC7A11 . [5] [6] [7]
El gen SLC7A11 codifica un antiportador de cistina - glutamato independiente del sodio que es dependiente del cloruro, también conocido como xCT. Junto con una subunidad de cadena pesada de SLC3A2 , la cadena ligera de SLC7A11 comprende el sistema Xc-, que es el antiportador de cistina-glutamato funcional. Mientras que la cadena pesada de SLC3A2 es una chaperona para muchas otras cadenas ligeras que participan en el transporte de aminoácidos, la cadena ligera de SLC7A11 es específica para el sistema Xc-, y los términos xCT/SLC7A11 y sistema Xc- se utilizan indistintamente en gran parte de la literatura.
El gen SLC7A11 desempeña un papel importante en la producción de glutatión en los tejidos nerviosos y no nerviosos. En el sistema nervioso, el gen SLC7A11 regula la actividad sináptica estimulando los receptores extrasinápticos y realiza la liberación no vesicular de glutamato. Este gen está altamente expresado por los astrocitos y acopla la captación de una molécula de cistina con la liberación de una molécula de glutamato. La expresión de Xc- se detectó en todo el cerebro con una expresión más alta en la amígdala basolateral , la retina y la corteza prefrontal . Se ha descubierto que la inhibición del sistema Xc- altera una serie de comportamientos, lo que sugiere que desempeña un papel clave en la señalización excitatoria .
SLC7A11 es un miembro de un sistema de transporte de aminoácidos aniónicos independiente de Na + heterodimérico altamente específico para cistina y glutamato. Este antiportador importa cistina y exporta glutamato, que son ambos aminoácidos. Un antiportador funciona con un contratransporte uno a uno, que es cuando una sustancia se transporta a través de la membrana al mismo tiempo que otra sustancia se transporta a través de la membrana en la dirección opuesta. El antiportador es un transportador de aminoácidos heterodimérico , que requiere tanto la cadena ligera SLC7A11 como la cadena pesada SLC3A2 unidas por un puente disulfuro . [8] La cadena ligera SLC7A11 tiene 12 dominios transmembrana que constan de 501 aminoácidos , y la cadena pesada SLC3A2 parece estar altamente conservada entre los transportadores. El SLC7A11 humano tiene una similitud del 89% de aminoácidos con la proteína homóloga xCT de ratón. El ADN complementario, ADNc , tiene un total de 9648 pares de bases. El gen SLC7A11 se ha encontrado no sólo en el cerebro, sino que también se ha descubierto que se expresa en la médula espinal, el páncreas y en las células de glioma. [9] [10]
Existen muchos mecanismos que regulan la expresión del sistema Xc-, aunque no es el único determinante del glutamato extracelular o del glutatión intracelular . Un ejemplo es la privación de aminoácidos, que desencadena la regulación positiva del transportador. Un regulador clave es el glutamato extracelular; cuando se vuelve excesivo, pasa de ser un transmisor excitador a una excitotoxina . [9] La inhibición de la captación de cistina extracelular en las células conduce a una disminución de los niveles de glutatión intracelular, lo que conduce a la ferroptosis . [11] [12] Esta regulación puede realizarse a través de transportadores de aminoácidos excitatorios (EAAT), que disminuyen el glutamato extracelular y aumentan el glutamato intracelular en los astrocitos. Al observar su estructura, xCT parece ser el principal determinante de la actividad del sistema. El glutamato y la cistina pueden transportarse en ambas direcciones, pero, en general, se importa más cistina y se exporta más glutamato. El glutamato extracelular actúa como un inhibidor competitivo de la captación de cistina a través del sistema Xc-.
En las células de los mamíferos existe una gran cantidad de glutamato , necesario para la señalización excitatoria entre neuronas. La liberación debe estar muy organizada, debido a las grandes cantidades de glutamato en la hendidura sináptica y al hecho de que se libera a altas velocidades. Este mecanismo de liberación en la hendidura sináptica está parcialmente controlado a través del transporte activo de glutamato fuera de los astrocitos por el sistema Xc-. Esta liberación también tiene un papel fisiológico en la regulación de los receptores metabotrópicos glutamatérgicos y el control de otros neurotransmisores. [10]
Se ha demostrado que, en la retina embrionaria, el intercambiador Xc- es responsable del 50% de la captación total de glutamato, lo que representa un sistema independiente del sodio dentro de este tejido. La alta actividad de Xc- en la retina se correlaciona con un papel neuroprotector, ya que puede captar el exceso de glutamato extracelular y proporcionar precursores para la síntesis de glutatión . [13]
La cistina es un dímero formado por dos moléculas de cisteína y la formación de un enlace disulfuro . Este aminoácido es un sustrato limitante de la velocidad utilizado en el transportador de cistina/glutamato SLC7A11 y suele importarse a la célula. La cisteína-158 se utiliza específicamente en la formación del puente disulfuro para la estructura proteica del sistema Xc-. [9] Existen neurotoxinas, como la BMAA , que pueden impedir la ingesta de cistina, lo que puede provocar una disminución de los niveles extracelulares de glutamato y un aumento del estrés oxidativo. [10]
El sistema Xc- puede ser inhibido por muchas moléculas pequeñas. Las cantidades excesivas del sustrato endógeno glutamato inhiben la función del sistema Xc-. Las moléculas pequeñas sintéticas como la erastina , la sulfasalazina y el sorafenib pueden inhibir la función del sistema Xc- e inducir ferroptosis . [11]
Muchos trastornos del sistema nervioso central (SNC) se deben a una disfunción en la señalización del glutamato. El glutamato se transporta a través de los EAAT y el sistema Xc-. Si alguno de estos transportadores está alterado, podría producirse una alteración de la homeostasis del glutamato y dar lugar a una variedad de trastornos del SNC [14].
Se ha descubierto que la cocaína produce una disminución del intercambio cistina-glutamato a través del sistema Xc-, lo que conduce a una disminución de los niveles basales de glutamato extrasináptico en la región del núcleo accumbens (NAcc) del cerebro de ratas abstinencia de cocaína. También se ha observado en ratas abstinencia que una disminución de la inhibición del receptor mGluR del grupo 2 de la liberación vesicular , muy probablemente debido a la disminución de los niveles de glutamato extrasináptico, conduce a un aumento de la señalización de glutamato evocada por la cocaína en su NAcc. [14] Una infusión de cisteína en el NAcc de ratas abstinencia conduce a un aumento del glutamato extrasináptico, cerca de los niveles de las ratas de control, y previene un aumento de la señalización de glutamato sináptico después de una inyección de cocaína. Estos hallazgos sugieren que hay una disminución de la actividad del sistema Xc- en ratas abstinencia de cocaína. También se ha descubierto que la cocaína aumenta la señalización del glutamato en la hendidura sináptica, lo que respalda aún más esta conclusión. [14]
La administración de los profármacos de cisteína N-acetilcisteína o L-2-oxotiazolidina-4-carboxilato bloquea la reincorporación de la cocaína a las ratas. [14] Se ha demostrado que la N-acetilcisteína también disminuye la conducta de búsqueda de drogas, como la nicotina y la heroína. Sin embargo, la N-acetilcisteína no altera la euforia o el subidón inducidos por la cocaína; solo provoca una reducción en la conducta de búsqueda de drogas. La N-acetilcisteína actúa aumentando los niveles de cisteína en las células, lo que conduce a un aumento de la actividad del sistema Xc-. Este aumento de la actividad del sistema Xc- conduce a un aumento del glutamato extrasináptico, lo que provoca la estimulación de los mGluR del grupo 2 y una inhibición de la liberación sináptica de glutamato. Los profármacos de cisteína también conducen a un aumento de las propiedades antioxidantes al aumentar los niveles de glutatión. Los niveles elevados de glutatión conducen a una menor toxicidad de la metanfetamina y el alcohol, y causan una disminución en la formación de tumores después del tabaquismo crónico. [14] Se ha demostrado que la N-acetilcisteína disminuye los antojos y el consumo de cocaína y tabaco, así como otras conductas compulsivas como el juego y la tricotilomanía . [14]
La administración repetida de cocaína provoca alteraciones en la homeostasis del glutamato que conducen a una disminución de la función de los EAAT. También es posible que el glutamato se esté difundiendo desde las sinapsis circundantes y esté estimulando los receptores extrasinápticos. Todos estos factores pueden estar provocando las alteraciones en la señalización del glutamato que se asocian con la adicción a las drogas .
Se ha propuesto que la esquizofrenia puede deberse a un aumento o una disminución en la señalización del glutamato, lo que lleva a una señalización excitatoria anormal en la región de la corteza prefrontal del cerebro. [14] La liberación de glutamato por los astrocitos se ha relacionado con la sincronía de las neuronas en el hipocampo y la corteza. Una disminución en la actividad del sistema Xc- puede resultar en un aumento del glutamato sináptico y una disminución del glutamato extrasináptico. La administración de N-acetilcisteína conduce a un aumento en la activación del receptor NMDA extrasináptico , lo que sugiere que el glutamato liberado del sistema Xc- puede causar la activación de los receptores NMDA extrasinápticos. Una disminución en la actividad del sistema Xc- puede causar una disminución en la activación de los receptores NMDA extrasinápticos debido a una disminución en los niveles de glutamato extrasináptico o una disminución en los niveles de glutatión después de la disminución en el transporte de cistina. Por otra parte, una disminución en la actividad del sistema Xc- puede conducir a un aumento en la activación de los receptores NMDA sinápticos debido a la disminución en la activación de los mGluR del grupo 2. Una disminución en la liberación no vesicular de glutamato conduce a un aumento en la expresión de los receptores de glutamato postsinápticos, como los receptores NMDA. Una interrupción en la liberación no vesicular de glutamato puede afectar la formación de sinapsis, conducir a una liberación alterada de neurotransmisores e incluso podría alterar la migración cortical durante el desarrollo. Todos estos parecen estar asociados con la esquizofrenia. [14]
Un aumento en la expresión de los receptores mGluR del grupo 2, que podría surgir de una subestimulación crónica de estos receptores, se ha asociado con la esquizofrenia. También se ha encontrado un aumento en los niveles del sistema Xc- en pacientes con esquizofrenia post mortem, lo que indica que también puede haber habido una disminución en la función neta de estos receptores, lo que conduce a una mayor expresión. Se ha observado que los pacientes con esquizofrenia tienen un nivel reducido de glutatión en su corteza prefrontal, lo que respalda aún más la conclusión de que el sistema Xc- puede no estar funcionando correctamente.
Los ensayos clínicos han demostrado el potencial terapéutico de la N-acetilcisteína en el tratamiento de la esquizofrenia. Una vez más, también pueden estar implicados los cambios en los EAAT debido a alteraciones en la homeostasis del glutamato.
Un estudio reciente demostró que los niveles de expresión de ARNm de SLC3A2 y SLC7A11 en los glóbulos blancos de pacientes con esquizofrenia son inferiores a los de individuos sanos. El hallazgo respalda la hipótesis de la neurotransmisión hipoglutamatérgica en la esquizofrenia. [15]
La liberación de glutamato por el sistema Xc- puede conducir a excitotoxicidad , que es iniciada por receptores NMDA extrasinápticos y puede causar muerte neuronal. [16] [17] Se ha observado que el glutamato liberado de la microglía conduce a la muerte de oligodendrocitos en cultivo y en el nervio óptico de la rata. [14] Sin embargo, un aumento en la actividad del sistema Xc- también tiene un efecto protector al aumentar los niveles de glutatión . Se ha demostrado que el estrés oxidativo conduce a un aumento en la expresión del sistema Xc-, por lo tanto, debe haber un equilibrio entre los efectos protectores positivos del aumento de los niveles de glutatión y los efectos de excitotoxicidad negativos del aumento de los niveles de glutamato extrasináptico.
Se ha demostrado que la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) está claramente relacionada con cambios en la señalización del glutamato y los niveles de glutatión; también existe un componente astrocítico vinculado a la enfermedad. Todos estos factores sugieren que una disfunción en el sistema Xc- puede contribuir a la ELA. Se ha observado que un aumento en la expresión de Nrf2 , un factor de transcripción para el sistema Xc-, conduce a un efecto protector en ratones con síntomas de ELA. [14]
Hay evidencia indirecta que sugiere que el sistema Xc- podría estar sobreexpresado en pacientes con Alzheimer . [14] Se ha encontrado en pacientes con Alzheimer que hay un aumento en la fosforilación de la subunidad alfa del factor de iniciación eucariota 2 y en la expresión del factor de transcripción 4, los cuales aumentan la expresión del sistema Xc-. [14] También se ha demostrado que la administración de N-acetilcisteína conduce a una mejora significativa en ciertas tareas cognitivas para pacientes con Alzheimer. [14]
La enfermedad de Parkinson puede deberse a una disfunción mitocondrial o al estrés oxidativo, ambos causados por una disminución de los niveles de glutatión. Se ha demostrado que la administración de N-acetilcisteína contrarresta el daño mitocondrial relacionado con la edad. Los efectos terapéuticos de la N-acetilcisteína en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson aún no se han examinado, aunque hay un ensayo clínico que está en curso. [14]
Hay evidencia de que el sistema Xc- puede servir como punto de entrada para neurotoxinas y virus . [14] La β-N-metil-L-alanina ( BMAA ) es una neurotoxina ambiental que puede actuar sobre el sistema Xc- e inhibir la captación de cistina. Esto conduce a una disminución de los niveles de glutatión y a un aumento del estrés oxidativo. La BMAA también puede ser transportada por el sistema Xc- y conducir a un aumento de la liberación de glutamato y de la excitotoxicidad. Por lo tanto, la BMAA previene los efectos positivos de la captación de cistina y crea los efectos negativos del aumento de la liberación de glutamato. [14]
Un glioma es esencialmente un tumor derivado de la glía. Estos pueden ser inducidos por un aumento en los niveles de glutamato debido a un aumento en la actividad del sistema Xc-. El uso de inhibidores del sistema Xc- como tratamiento para los gliomas está actualmente bajo investigación activa. [14]
La función del sistema Xc también desempeña un papel en los cánceres no neuronales. Dentro del tracto gastrointestinal, SLC7A11 está sobreexpresado en cánceres de esófago, hígado, estómago, colorrectal y páncreas, y se ha demostrado que la inhibición de SLC7A11 inhibe la progresión tumoral, probablemente a través de la inducción de ferroptosis. Fuera del tracto gastrointestinal, la expresión de SLC7A11 aumenta en el cáncer de próstata, cáncer de vejiga, carcinoma de pulmón de células no pequeñas y melanoma. La inhibición de SLC7A11 en muchos de estos cánceres también muestra ser prometedora en la reducción de la progresión tumoral. [18]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .