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Ciclooxigenasa-2

La ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ), también conocida como prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 ( HUGO PTGS2 ), es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PTGS2 . [5] En los humanos es una de las tres ciclooxigenasas . Está implicada en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandina H 2 , un precursor importante de la prostaciclina , que se expresa en la inflamación .

Función

PTGS2 (COX-2), convierte el ácido araquidónico (AA) en endoperóxido de prostaglandina H2. Los PTGS son objetivos de los AINE y de los inhibidores específicos de PTGS2 (COX-2) llamados coxibs. PTGS-2 es un homodímero de secuencia. Cada monómero de la enzima tiene una peroxidasa y un sitio activo de PTGS (COX) . Las enzimas PTGS (COX) catalizan la conversión de AA en prostaglandinas en dos pasos. Primero, se extrae hidrógeno del carbono 13 del ácido araquidónico y luego PTGS2 (COX-2) añade dos moléculas de oxígeno, lo que da PGG 2 . En segundo lugar, PGG 2 se reduce a PGH 2 en el sitio activo de la peroxidasa. La PGH 2 sintetizada se convierte en prostaglandinas ( PGD 2 , PGE 2 , PGF 2α ), prostaciclina (PGI 2 ) o tromboxano A 2 por isomerasas específicas de tejido (Figura 2). [6]

Mientras metaboliza el ácido araquidónico principalmente a PGG 2 , la COX-2 también convierte este ácido graso en pequeñas cantidades de una mezcla racémica de ácidos 15-hidroxiicosatetraenoicos (es decir, 15-HETE) compuesta de ~22% de estereoisómeros 15( R )-HETE y ~78% de 15( S )-HETE así como una pequeña cantidad de 11( R )-HETE. [7] Los dos estereoisómeros 15-HETE tienen actividades biológicas intrínsecas pero, quizás más importante, pueden metabolizarse aún más a una clase principal de agentes, las lipoxinas . Además, la COX-2 tratada con aspirina metaboliza el ácido araquidónico casi exclusivamente a 15( R )-HETE, producto que puede metabolizarse aún más a epi- lipoxinas . [8] Las lipoxinas y epilipoxinas son potentes agentes antiinflamatorios y pueden contribuir a las actividades generales de las dos COX, así como a la aspirina. [ cita requerida ]

La COX-2 es inhibida naturalmente por el calcitriol (la forma activa de la vitamina D). [9] [10]

Mecanismo

Ácido araquidónico unido a la enzima PTGS2 (COX-2). Las interacciones polares entre el ácido araquidónico (cian) y los residuos Ser -530 y Tyr -385 se muestran con líneas discontinuas amarillas. El sustrato se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas. [11]
Mecanismo de activación y catálisis de la COX. Un hidroperóxido oxida el hemo a un derivado ferril-oxo que se reduce en el primer paso del ciclo de la peroxidasa u oxida la tirosina 385 a un radical tirosilo. El radical tirosilo puede luego oxidar el hidrógeno 13-pro(S) del ácido araquidónico para iniciar el ciclo de la COX.

Tanto las actividades de la peroxidasa como las de la PTGS se inactivan durante la catálisis mediante procesos de primer orden basados ​​en mecanismos, lo que significa que las actividades de la peroxidasa PGHS-2 o de la PTGS caen a cero en 1 o 2 minutos, incluso en presencia de suficientes sustratos. [12] [13] [14]

La conversión de ácido araquidónico a PGG 2 se puede mostrar como una serie de reacciones radicales análogas a la autooxidación de ácidos grasos poliinsaturados . [15] El 13-pro(S)-hidrógeno se abstrae y el dioxígeno atrapa el radical pentadienilo en el carbono 11. El radical 11-peroxilo se cicla en el carbono 9 y el radical centrado en el carbono generado en C-8 se cicla en el carbono 12, generando el endoperóxido . El radical alílico generado es atrapado por el dioxígeno en el carbono 15 para formar el radical 15-(S)-peroxilo; este radical luego se reduce a PGG 2. Esto está respaldado por la siguiente evidencia: 1) se observa un efecto isotópico cinético significativo para la abstracción del 13-pro (S)-hidrógeno; 2) los radicales centrados en el carbono son atrapados durante la catálisis ; [16] 3) Se forman pequeñas cantidades de productos de oxidación debido al atrapamiento de oxígeno de un radical alílico intermedio en las posiciones 13 y 15. [17] [18]

Otro mecanismo en el que el 13-pro (S)-hidrógeno se desprotona y el carbanión se oxida a un radical es teóricamente posible. Sin embargo, la oxigenación del ácido 10,10-difluoroaraquidónico a ácido 11-(S)-hidroxieicosa-5,8,12,14-tetraenoico no es consistente con la generación de un intermedio de carbanión porque eliminaría el fluoruro para formar un dieno conjugado. [19] Se ha pensado que la ausencia de productos que contienen endoperóxido derivados del ácido 10,10-difluoroaraquidónico indica la importancia de un carbocatión C-10 en la síntesis de PGG 2. [20] Sin embargo, el mecanismo catiónico requiere que la formación de endoperóxido se produzca antes de la eliminación del 13-pro (S)-hidrógeno. Esto no es consistente con los resultados de los experimentos isotópicos de oxigenación del ácido araquidónico. [21]

Estructura

Como se muestra, diferentes ligandos se unen a la subunidad alostérica o a la catalítica. La subunidad alostérica se une a un AG activador que no es un sustrato (por ejemplo, ácido palmítico). La subunidad alostérica con el ácido graso unido activa la subunidad catalítica al disminuir la Km para el AA. [22]

PTGS2 (COX-2) existe como un homodímero, cada monómero con una masa molecular de aproximadamente 70 kDa. Las estructuras terciaria y cuaternaria de las enzimas PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son casi idénticas. Cada subunidad tiene tres dominios estructurales diferentes: un dominio N-terminal corto del factor de crecimiento epidérmico ( EGF ); una porción de unión a la membrana α-helicoidal ; y un dominio catalítico C-terminal . Las enzimas PTGS (COX, que puede confundirse con la " citocromo oxidasa ") son proteínas de membrana monotópicas ; el dominio de unión a la membrana consiste en una serie de hélices α anfipáticas con varios aminoácidos hidrófobos expuestos a una monocapa de membrana. PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2) son enzimas bifuncionales que llevan a cabo dos reacciones químicas consecutivas en sitios activos espacialmente distintos pero acoplados mecanísticamente . Tanto los sitios activos de la ciclooxigenasa como de la peroxidasa se encuentran en el dominio catalítico, que representa aproximadamente el 80% de la proteína. El dominio catalítico es homólogo a las peroxidasas de los mamíferos, como la mieloperoxidasa . [23] [24]

Se ha descubierto que el PTGS2 humano (COX-2) funciona como un heterodímero conformacional que tiene un monómero catalítico (E-cat) y un monómero alostérico (E-allo). El hemo se une solo al sitio de peroxidasa de E-cat, mientras que los sustratos, así como ciertos inhibidores (p. ej. , celecoxib ), se unen al sitio COX de E-cat. E-cat está regulada por E-allo de una manera que depende de qué ligando está unido a E-allo. Los ácidos grasos (FA) sustrato y no sustrato y algunos inhibidores de PTGS (COX) (p. ej. , naproxeno ) se unen preferentemente al sitio PTGS (COX) de E-allo. El ácido araquidónico puede unirse a E-cat y E-allo, pero la afinidad del AA por E-allo es 25 veces mayor que la de Ecat. El ácido palmítico, un estimulador eficaz de huPGHS-2, se une únicamente a E-allo en cocristales de ácido palmítico/PGHS-2 murino. Los AG no sustrato pueden potenciar o atenuar los inhibidores de PTGS (COX) dependiendo del ácido graso y de si el inhibidor se une a E-cat o E-allo. Los estudios sugieren que la concentración y la composición del conjunto de ácidos grasos libres en el entorno en el que funciona PGHS-2 en las células, también conocido como tono de AG, es un factor clave que regula la actividad de PGHS-2 y su respuesta a los inhibidores de PTGS (COX). [22]

Importancia clínica

El flurbiprofeno (verde), un AINE (inhibidor no específico de PTGS2 (COX-2)), se une a PTGS2 (COX-2). El flurbiprofeno se estabiliza mediante interacciones hidrofóbicas e interacciones polares ( Tyr -355 y Arg -120). [25]

PTGS2 (COX-2) no se expresa en condiciones normales en la mayoría de las células, pero se encuentran niveles elevados durante la inflamación . PTGS1 (COX-1) se expresa constitutivamente en muchos tejidos y es la forma predominante en la mucosa gástrica y en los riñones. La inhibición de PTGS1 (COX-1) reduce la producción basal de PGE 2 y PG1 2 citoprotectoras en el estómago , lo que puede contribuir a la ulceración gástrica . Dado que PTGS2 (COX-2) generalmente se expresa solo en células donde las prostaglandinas están reguladas positivamente (p. ej., durante la inflamación), se sospechaba que los fármacos candidatos que inhiben selectivamente PTGS2 (COX-2) mostraban menos efectos secundarios [24] pero demostraron aumentar sustancialmente el riesgo de eventos cardiovasculares como ataque cardíaco y accidente cerebrovascular. Dos mecanismos diferentes pueden explicar los efectos contradictorios. La aspirina en dosis bajas protege contra ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares al bloquear la PTGS1 (COX-1) y evitar que forme una prostaglandina llamada tromboxano A2. Esta enzima mantiene unidas las plaquetas y promueve la coagulación; su inhibición ayuda a prevenir enfermedades cardíacas. Por otro lado, la PTGS2 (COX-2) es una fuente más importante de prostaglandinas, en particular prostaciclina, que se encuentra en el revestimiento de los vasos sanguíneos. La prostaciclina relaja o despega las plaquetas, por lo que los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares debido a la coagulación. [26]

Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) inhiben la producción de prostaglandinas por PTGS1 (COX-1) y PTGS2 (COX-2). Los AINE selectivos para la inhibición de PTGS2 (COX-2) tienen menos probabilidades que los fármacos tradicionales de causar efectos adversos gastrointestinales , pero podrían causar eventos cardiovasculares , como insuficiencia cardíaca , infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . Estudios con farmacología y genética humana , roedores manipulados genéticamente y otros modelos animales y ensayos aleatorizados indican que esto se debe a la supresión de las prostaglandinas cardioprotectoras dependientes de PTGS2 (COX-2) , en particular la prostaciclina . [27]

La expresión de PTGS2 (COX-2) está regulada positivamente en muchos cánceres. La sobreexpresión de PTGS2 (COX-2) junto con el aumento de la angiogénesis y la expresión de SLC2A1 (GLUT-1) se asocia significativamente con carcinomas de vesícula biliar. [28] Además, el producto de PTGS2 (COX-2), PGH 2, es convertido por la prostaglandina E 2 sintasa en PGE 2 , que a su vez puede estimular la progresión del cáncer. En consecuencia, la inhibición de PTGS2 (COX-2) puede tener beneficios en la prevención y el tratamiento de estos tipos de cáncer. [29] [30]

Se encontró expresión de COX-2 en membranas epirretinianas idiopáticas humanas. [31] El bloqueo de las ciclooxigenasas por lornoxicam en la etapa aguda de la inflamación redujo la frecuencia de formación de membranas en un 43% en el modelo de dispasa de PVR y en un 31% en el de concanavalina . El lornoxicam no solo normalizó la expresión de ciclooxigenasas en ambos modelos de PVR, sino que también neutralizó los cambios de la retina y el grosor de la coroides causados ​​por la inyección de agentes proinflamatorios. Estos hechos subrayan la importancia de las ciclooxigenasas y las prostaglandinas en el desarrollo de PVR. [32]

La sobreexpresión del gen PTGS2 también se ha relacionado con múltiples etapas de la reproducción humana. La presencia del gen se encuentra en la placa coriónica , en el epitelio amniótico , sinciciotrofoblastos , fibroblastos vellosos, trofoblastos coriónicos , trofoblastos amnióticos , así como en la placa basal de la placenta , en las células deciduales y citotrofoblastos extravellosos . Durante el proceso de corioamnionitis /deciduitis, la sobreexpresión del gen PTGS2 en el amnios y la coriodecidua es uno de los tres efectos limitados de la inflamación en el útero . La mayor expresión del gen PTGS2 en las membranas fetales está relacionada con la presencia de inflamación, lo que provoca la expresión del gen de la prostaglandina uterina y la inmunolocalización de las proteínas de la vía de la prostaglandina en las células del trofoblasto coriónico y la decidua adyacente, o coriodecidua. La PTGS2 está relacionada con el sistema inflamatorio y se ha observado en leucocitos inflamatorios . Se ha observado que existe una correlación positiva con la expresión de PTGS2 en el amnios durante el trabajo de parto espontáneo y se descubrió que tenía una expresión aumentada con la edad gestacional después de la presencia del trabajo de parto sin observarse cambios en el amnios y la coriodecidua durante el trabajo de parto prematuro o a término. Además, la oxitocina estimula la expresión de PTGS2 en las células del miometrio . [33]

Se ha demostrado que los portadores del alelo mutante PTGS2 5939C entre la población china Han tienen un mayor riesgo de cáncer gástrico . Además, se encontró una conexión entre la infección por Helicobacter pylori y la presencia del alelo 5939C. [34]

Interacciones

Se ha demostrado que PTGS2 interactúa con la caveolina 1. [ 35]

Historia

PTGS2 (COX-2) fue descubierto en 1991 por el laboratorio de Daniel Simmons [36] [ se necesita una mejor fuente ] en la Universidad Brigham Young.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos