La prostaglandina E 2 ( PGE 2 ), también conocida como dinoprostona , es una prostaglandina natural con propiedades oxitócicas que se utiliza como medicamento. [2] [3] [4] La dinoprostona se utiliza en la inducción del parto , el sangrado después del parto , la interrupción del embarazo y en los recién nacidos para mantener abierto el conducto arterioso . [2] [5] En los bebés, se utiliza en aquellos con defectos cardíacos congénitos hasta que se pueda realizar la cirugía. [5] También se utiliza para controlar la enfermedad trofoblástica gestacional . [4] Puede usarse dentro de la vagina o mediante inyección en una vena . [2] [6]
La síntesis de PGE 2 en el cuerpo comienza con la activación del ácido araquidónico (AA) por la enzima fosfolipasa A 2 . Una vez activado, el AA es oxigenado por las enzimas ciclooxigenasas (COX) para formar endoperóxidos de prostaglandina. Específicamente, la prostaglandina G 2 (PGG 2 ) es modificada por la fracción peroxidasa de la enzima COX para producir prostaglandina H 2 (PGH 2 ) que luego se convierte en PGE 2 . [7] [8]
Los efectos secundarios comunes de la PGE 2 incluyen náuseas, vómitos, diarrea, fiebre y contracción uterina excesiva . [2] En los bebés puede haber disminución de la respiración y presión arterial baja . [5] Se debe tener precaución en personas con asma o glaucoma y no se recomienda en aquellas que hayan tenido una cesárea previa . [9] Funciona uniendo y activando el receptor de prostaglandina E 2 , lo que da como resultado la apertura y el ablandamiento del cuello uterino y la dilatación de los vasos sanguíneos . [2] [5]
La prostaglandina E 2 se sintetizó por primera vez en 1970 y fue aprobada para uso médico por la FDA en los Estados Unidos en 1977. [5] [2] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] La prostaglandina E 2 funciona tan bien como la prostaglandina E 1 en los bebés. [5]
La dinoprostona tiene efectos importantes en el parto al inducir el ablandamiento del cuello uterino y causar la contracción uterina, y también estimula a los osteoblastos a liberar factores que estimulan la resorción ósea por los osteoclastos . [11]
Las prostaglandinas naturales, incluidas PGE 1 y PGE 2 , son importantes en la estructura y función del conducto arterioso en fetos y recién nacidos. [12] Permiten que el conducto arterioso permanezca abierto, proporcionando la conexión necesaria entre la arteria pulmonar y la aorta descendente que permite que la sangre evite los pulmones subdesarrollados del feto y sea transportada a la placenta para su oxigenación. [12] El conducto arterioso normalmente comienza a cerrarse al nacer debido a un aumento del metabolismo de PGE 2 , pero en recién nacidos con cardiopatía congénita , las prostaglandinas se pueden utilizar para mantener el conducto arterioso abierto durante más tiempo de lo normal para mantener niveles saludables de saturación de oxígeno en la sangre. [7] [12] Aunque la PGE 1 se utiliza más comúnmente en este entorno, ha habido un informe de PGE 2 oral que se utiliza para tratar cardiopatías congénitas dependientes del conducto en recién nacidos para retrasar el tratamiento quirúrgico hasta que las arterias pulmonares crezcan. [13] Además, en otro informe se utilizó PGE 2 para dilatar el conducto arterioso en recién nacidos con diversos defectos cardiovasculares para permitir una mejor perfusión de los pulmones y los riñones. [14] Por otro lado, la síntesis posparto de PGE 2 en recién nacidos se considera una causa del conducto arterioso persistente . [15]
Cuando se administra en forma de aerosol, la PGE 2 actúa como broncodilatador, pero su uso en este contexto está limitado por el hecho de que también causa tos. [7]
La PGE 2 , de manera similar a la PGE 1 , actúa como un vasodilatador directo al actuar sobre el músculo liso para provocar la dilatación de los vasos sanguíneos. [7] Además, la PGE 2 inhibe la agregación plaquetaria. [7]
La PGE 2 también suprime la señalización y la proliferación del receptor de células T , y puede desempeñar un papel en la resolución de la inflamación. [7] [16] Además, la PGE 2 limita la respuesta inmunitaria al impedir la diferenciación de los linfocitos B y su capacidad para presentar antígenos. [7]
La prostaglandina E 2 (PGE 2 ) tiene una variedad de funciones dentro del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico . Cuando la PGE 2 interactúa con los receptores EP 3 , aumenta la temperatura corporal, lo que produce fiebre. [7] La PGE 2 también es un prostanoide predominante que contribuye a la inflamación al mejorar el edema y la infiltración de leucocitos a partir del aumento de la permeabilidad vascular (lo que permite un mayor flujo sanguíneo en un área inflamada del cuerpo) cuando actúa sobre los receptores EP 2. El uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) bloquea la actividad de COX-2 , lo que resulta en una disminución de la producción de PGE 2. Los AINE que bloquean la COX-2 y disminuyen la producción de PGE 2 alivian la fiebre y la inflamación. [7] [17]
Además, la acción de la PGE 2 sobre los receptores EP 1 y EP 4 es un componente de la sensación de dolor a través de la nocicepción inflamatoria . [18] Cuando la PGE 2 se une a los receptores EP 1 y EP 4 , un aumento de la excitabilidad a través de los canales catiónicos, así como la inhibición de los canales hiperpolarizantes de potasio (K+) , aumentan la excitabilidad de la membrana. Como resultado, esto hace que las terminaciones nerviosas periféricas informen de los estímulos dolorosos. [7]
Como se mencionó anteriormente, la prostaglandina E 2 (PGE 2 ) contribuye a la inflamación cuando se une a los receptores EP 2 . En términos de inmunidad, las prostaglandinas tienen la capacidad de regular la función de los linfocitos . La PGE 2 afecta la formación de linfocitos T regulando la apoptosis de los timocitos inmaduros . Además, puede suprimir una respuesta inmunitaria al inhibir la formación de linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Cuando se suprime este proceso, provoca una disminución de la respuesta de anticuerpos humorales debido a la disminución de la producción de anticuerpos. La PGE 2 también tiene funciones en la inhibición de la función de las células T citotóxicas , la división celular de los linfocitos T y el desarrollo de los linfocitos TH1. [7] [19]
En respuesta al estrés fisiológico y psicológico, la prostaglandina E 2 (PGE 2 ) está involucrada en varias vías de inflamación e inmunidad. Como una de las prostaglandinas más abundantes en el cuerpo, PGE 2 está involucrada en casi todos los marcadores típicos de inflamación como enrojecimiento, hinchazón y dolor. [20] Regula estas respuestas a través de la unión a los receptores de prostaglandina E 2 de proteína acoplada a G (EP 1 , EP 2 , EP 3 y EP 4 ). La activación de estos diferentes receptores EP depende del tipo de estímulos de estrés desencadenantes y da como resultado la respuesta de estrés correspondiente. La activación de EP 1 a través de PGE 2 da como resultado la supresión de conductas impulsivas en respuesta al estrés psicológico. PGE 2 está involucrada en la regulación del deterioro de la memoria inducido por la enfermedad a través de la activación de EP 2 . La activación de EP 3 por PGE 2 da como resultado la regulación de la fiebre inducida por la enfermedad. El EP 4 es funcionalmente similar al EP 2 y también se ha demostrado en estudios que tiene un papel en la hipotermia y la anorexia. [21] Además de los efectos inflamatorios, se ha demostrado que la PGE 2 también tiene efectos antiinflamatorios, debido a sus diferentes acciones en distintos receptores. [20]
La prostaglandina E 2 (PGE 2 ) cumple un papel importante en la regulación del tono del músculo liso vascular. Es un vasodilatador producido por las células endoteliales . Promueve la vasodilatación de los músculos lisos al aumentar la actividad del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) para disminuir los niveles intracelulares de calcio a través de los receptores IP y EP 4. [7] Por el contrario, la PGE 2 también puede inducir vasoconstricción a través de la activación de los receptores EP 1 y EP 3 , lo que activa la vía del Ca2+ y disminuye la actividad del AMPc. [22]
En el tracto gastrointestinal, la PGE2 activa los músculos lisos para provocar contracciones en el músculo longitudinal cuando actúa sobre los receptores EP3 . Por el contrario, los efectos de la PGE2 sobre el músculo liso respiratorio dan lugar a una relajación. [23]
La prostaglandina E 2 (PGE 2 ), junto con otras prostaglandinas, se sintetizan en la corteza y la médula del riñón. La función de la PGE 2 derivada de la COX-2 renal en el riñón es mantener el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular (TFG) a través de la vasodilatación localizada. Los prostanoides derivados de la COX-2 actúan para aumentar el flujo sanguíneo medular e inhibir la reabsorción de sodio dentro de los túbulos renales. La PGE 2 también ayuda a los riñones con el control de la presión arterial sistémica modificando la excreción de agua y sodio. Además, también se cree que activa EP 4 o EP 2 para aumentar la liberación de renina , lo que resulta en una elevación de la TFG y la retención de sodio para elevar los niveles de presión arterial sistémica dentro del cuerpo. [7]
En el contexto del parto, la maduración cervical (también conocida como borramiento cervical ) es un proceso natural que ocurre antes del parto, en el que el cuello uterino se vuelve más blando, más delgado y dilatado, lo que permite que el feto pase a través del cuello uterino. [3] Un cuello uterino maduro es favorable antes de la inducción del parto , que es una práctica obstétrica común, y aumenta las posibilidades de una inducción exitosa. [24] A veces se requieren métodos farmacológicos para inducir la maduración cervical que no ocurre naturalmente. [25] La maduración natural del cuello uterino está mediada por prostaglandinas, por lo que un método farmacológico común es usar prostaglandinas externas como PGE 2 o dinoprostona. [3] Los resultados de una revisión sistemática y un metanálisis de la literatura encontraron que la maduración cervical ambulatoria con dinoprostona o catéteres de balón único no aumentó el riesgo de partos por cesárea . [26] [27]
La prostaglandina E 2 (PGE 2 ) logra la maduración y el ablandamiento cervical al estimular las contracciones uterinas, así como al actuar directamente sobre la colagenasa presente en el cuello uterino para ablandarlo. [7] Actualmente, existen dos formulaciones de análogos de PGE 2 disponibles para su uso en la maduración cervical: Prepidil, un gel vaginal, y Cervidil, un inserto vaginal. [24] La PGE 2 es similar a la oxitocina en términos de inducción exitosa del parto y el tiempo desde la inducción hasta el parto. [7]
La PGE 2 es un método farmacológico común para la interrupción del embarazo, particularmente en el segundo trimestre o en caso de aborto diferido, que es un aborto espontáneo en el que el feto no evacuó el útero. [7] [28] [29] Sin embargo, la PGE 2 no es feticida y solo induce el aborto al estimular las contracciones uterinas. [4] Se recomienda administrar 20 mg de óvulo vaginal de dinoprostona cada tres a cinco horas para evacuar el útero. [7] [4] El aborto debe ocurrir dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la administración de dinoprostona; si no es así, ya no se debe administrar dinoprostona y se requerirían otras intervenciones, como dilatación y legrado . [7] [4]
Un efecto secundario común de la prostaglandina E 2 es su efecto sobre el músculo liso gastrointestinal, lo que produce náuseas, vómitos y diarrea. Otros efectos secundarios incluyen dolor de cabeza, temblores y escalofríos. [4] La forma de supositorio de prostaglandina E 2 se asocia con una mayor gravedad de estos síntomas. La fiebre también es un efecto secundario común con el uso de prostaglandina E 2. La administración de prostaglandina E 2 debe suspenderse si una persona experimenta efectos secundarios como fiebre. [4]
Se ha demostrado que las formas de gel e inserto tienen efectos gastrointestinales mínimos, pero están más asociadas con un aumento de la estimulación del útero, así como con sufrimiento fetal. [4] La hiperestimulación uterina se trata de manera efectiva suspendiendo el uso de prostaglandina E 2 . [4] Otros parámetros de monitoreo incluyen contracciones uterinas sostenidas y sufrimiento fetal. [4] En los bebés puede haber disminución de la respiración y presión arterial baja . [5] Se debe tener cuidado en personas con asma o glaucoma y no se recomienda en aquellas que han tenido una cesárea previa . [9]
La prostaglandina E 2 (PGE 2 ) se une a los receptores acoplados a proteína G (GPCR) EP 1 , EP 2 , EP 3 y EP 4 para provocar diversos efectos posteriores que provocan contracciones directas en el miometrio. [4] Además, la PGE 2 inhibe la absorción de Na+ dentro de la rama ascendente gruesa (TAL) del asa de Henle y el transporte de agua mediado por ADH en los túbulos colectores. Como resultado, el bloqueo de la síntesis de PGE 2 con AINE puede limitar la eficacia de los diuréticos de asa . [4]
La prostaglandina E 2 (PGE 2 ) solo debe ser administrada por un médico o bajo su supervisión directa y debe realizarse un control cuidadoso. [4] La PGE 2 se presenta en muchas formas de dosificación con diferentes propiedades farmacocinéticas. Por ejemplo, la PGE 2 puede presentarse en una formulación en gel que requiere una dosificación de seis horas o puede presentarse como un pesario de dinoprostona de liberación lenta que no necesita ser readministrado y puede retirarse si es necesario. [30] En un proyecto de mejora de la calidad realizado en el Reino Unido, el cambio del gel de prostaglandina al pesario de dinoprostona de liberación lenta pudo reducir las tasas de cesáreas en mujeres sometidas a inducción del parto en la atención de maternidad. [30]
En el caso del inserto vaginal (nombre comercial Cervidil), el fabricante recomienda mantener el medicamento congelado hasta su uso, ya que no es necesario calentarlo a temperatura ambiente. [31] Una vez abierto el paquete, se puede utilizar un lubricante miscible en agua para insertar el medicamento; con el dedo, coloque el dispositivo en la vagina y colóquelo transversalmente en el fórnix vaginal posterior. [31] La persona que recibe el medicamento debe permanecer acostada durante dos horas después de que se complete la administración del inserto. [31] El fabricante también recomienda esperar 30 minutos después de retirar el inserto antes de comenzar a administrar oxitocina. [31]
El gel vaginal (nombre comercial Prostin E2, Canadá) se administra a través de una jeringa precargada y el medicamento se coloca en el fórnix posterior de la vagina. Después de la administración, las personas deben permanecer acostadas durante al menos 30 minutos después de haber recibido el medicamento. [32]
Las contraindicaciones de un medicamento son cualquier razón para no utilizarlo. La prostaglandina E 2 (PGE 2 ) se utiliza para inducir el parto y no debe utilizarse en personas que tienen contraindicado el parto vaginal o el parto espontáneo. [25] La PGE 2 no debe utilizarse en personas con alergias a las prostaglandinas o a cualquier componente de las formulaciones de los medicamentos. [4] La PGE 2 debe suspenderse antes de administrar otros agentes oxitócicos como la oxitocina. [4]
La dinoprostona en forma de óvulo vaginal está contraindicada en mujeres con enfermedad inflamatoria pélvica aguda o enfermedad activa de los sistemas cardiovascular, respiratorio, hepático o renal. Se requiere precaución en personas con antecedentes de neoplasias malignas cervicales, hipo o hipertensión, anemia, epilepsia, ictericia, asma o enfermedades pulmonares. La formulación en óvulo tampoco está indicada para la evacuación de fetos viables. [4]
El gel endocervical está contraindicado en mujeres con antecedentes de cesáreas o cirugía uterina mayor, si el feto está en peligro y el parto no es inminente, sangrado vaginal durante el embarazo que no tiene explicación, antecedentes de partos y nacimientos difíciles, desproporción cefalopélvica, menos de seis bebés nacidos a término previos con presentación sin vértice, patrones uterinos hiper o hipotónicos. [4]
Cuando se administra prostaglandina E 2 (PGE 2 ) en exceso, se produce una hiperestimulación del útero y la interrupción inmediata del fármaco suele dar como resultado la resolución de los efectos tóxicos. [33] [4] Si los síntomas persisten, se puede utilizar un fármaco betaadrenérgico (por ejemplo, terbutalina). [ cita requerida ]
Existen muchas formas de dosificación diferentes de PGE 2 . Las propiedades farmacocinéticas varían entre las formas de dosificación y no deben intercambiarse. En el Instituto de Prácticas Seguras de Medicación se citó un error de medicación en el que se utilizó Prostin E2 en lugar de Cervidil. El hospital se había quedado sin Cervidil, que es un inserto endocervical de 10 mg, y el proveedor decidió utilizar la mitad de un óvulo vaginal de Prostin E2 de 20 mg. Cervidil libera el fármaco a un ritmo constante y se puede extraer según sea necesario, mientras que Prostin E2 se disuelve inmediatamente y no se puede extraer. Este error dio lugar a una cesárea de emergencia, ya que la frecuencia cardíaca del feto bajó de repente. [34]
La dinoprostona PGE 2 sintética tiene una vida media plasmática de aproximadamente 2,5 a 5 minutos, después de la administración vaginal, y la mayoría de sus metabolitos se excretan en la orina. [7]
El fisiólogo sueco Ulf von Euler y el fisiólogo británico MW Goldblatt descubrieron las prostaglandinas de forma independiente en 1935 como factores contenidos en el líquido seminal humano. [35] Se observó que las prostaglandinas tenían efectos reductores de la presión arterial y de regulación del músculo liso. [36] La propia prostaglandina E 2 fue identificada en 1962 por el bioquímico sueco Sune Bergström en el líquido seminal de las ovejas. [35] La estructura de las prostaglandinas se conserva en los mamíferos, pero también es producida por organismos marinos, lo que permitió una mayor investigación sobre sus funciones biológicas. [36] Se descubrió que las prostaglandinas eran productos del ácido araquidónico y, con la capacidad de radiomarcar el ácido araquidónico a principios de la década de 1960, el químico estadounidense EJ Corey pudo sintetizar prostaglandina E 2 en el laboratorio en 1970. [36] Este avance allanó el camino para estudios posteriores que ayudaron a definir las acciones y la respuesta de la prostaglandina E 2. La prostaglandina E 2 fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1977 y está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [2] [10] La prostaglandina E 2 fue aprobada por la FDA en 1977. [37]
