Cumarina ( / ˈ k uː m ər ɪ n / ) o 2 H -cromen-2-ona es un compuesto químico orgánico aromático con fórmula C 9 H 6 O 2 . Su molécula puede describirse como una molécula de benceno con dos átomos de hidrógeno adyacentes reemplazados por un anillo de lactona insaturado −(CH)=(CH)−(C=O)−O− , formando un segundo heterociclo de seis miembros que comparte dos carbonos con el anillo de benceno. Pertenece a la clase química de las benzopironas y se considera una lactona. [1]
La cumarina es un sólido cristalino incoloro con un olor dulce parecido al de la vainilla y un sabor amargo. [1] Se encuentra en muchas plantas, donde puede servir como defensa química contra los depredadores. Al inhibir la síntesis de vitamina K , un compuesto relacionado se utiliza como medicamento recetado warfarina (un anticoagulante ) para inhibir la formación de coágulos sanguíneos , la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar . [1] [2]
La cumarina se deriva de coumarou , la palabra francesa para el haba tonka , de la antigua palabra tupi para su árbol, kumarú. [3]
La cumarina fue aislada por primera vez de la haba tonka en 1820 por A. Vogel de Munich, quien inicialmente la confundió con ácido benzoico . [4] [5]
También en 1820, el francés Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt (1790-1867) aisló de forma independiente la cumarina, pero se dio cuenta de que no era ácido benzoico. [6] En un ensayo posterior que presentó a la sección de farmacia de la Academia Real de Medicina , Guibourt nombró la nueva sustancia cumarina . [7] [8]
En 1835, el farmacéutico francés A. Guillemette demostró que Vogel y Guibourt habían aislado la misma sustancia. [9] La cumarina fue sintetizada por primera vez en 1868 por el químico inglés William Henry Perkin . [10]
La cumarina ha sido una parte integral del género de perfume fougère desde que se utilizó por primera vez en Fougère Royale de Houbigant en 1882. [11]
La cumarina se puede preparar mediante varias reacciones , siendo la reacción de Perkin entre salicilaldehído y anhídrido acético un ejemplo popular. La condensación de Pechmann proporciona otra ruta para la cumarina y sus derivados a partir del fenol , al igual que la acilación de Kostanecki , [ cita requerida ] que también puede usarse para producir cromonas .
De la lactonización del ácido cis - hidroxicinámico orto - hidroxilado . [12]
La cumarina se encuentra naturalmente en muchas plantas . Las partes de plantas recién molidas contienen una mayor cantidad de fitoquímicos deseados y no deseados que el polvo. Además, las partes enteras de plantas son más difíciles de falsificar; por ejemplo, un estudio demostró que la auténtica corteza de canela de Ceilán contenía entre 0,012 y 0,143 mg/g de cumarina, pero las muestras compradas en los mercados contenían hasta 3,462 mg/g, posiblemente porque estaban mezcladas con otras variedades de canela. [13]
La cumarina se encuentra naturalmente también en muchas plantas comestibles como las fresas , las grosellas negras , los albaricoques y las cerezas . [1]
Santos-Buelga y González-Paramas 2017 descubrieron que las cumarinas eran componentes poco comunes pero ocasionales del propóleo .
La cumarina tiene propiedades supresoras del apetito, lo que puede disuadir a los animales de comer plantas que la contengan. Aunque el compuesto tiene un agradable olor dulce, tiene un sabor amargo y los animales tienden a evitarlo. [21]
La biosíntesis de cumarina en las plantas se realiza mediante hidroxilación , glucólisis y ciclación del ácido cinámico . [ cita necesaria ] En humanos, la enzima codificada por el gen UGT1A8 tiene actividad glucuronidasa con muchos sustratos, incluidas las cumarinas. [22]
La cumarina se utiliza en la industria farmacéutica como reactivo precursor en la síntesis de varios productos farmacéuticos anticoagulantes sintéticos similares al dicumarol . [1] Las 4-hidroxicumarinas son un tipo de antagonista de la vitamina K. [1] Bloquean la regeneración y el reciclaje de la vitamina K. [1] [23] Estas sustancias químicas a veces también se denominan incorrectamente "coumadinas" en lugar de 4-hidroxicumarinas. Algunos de los anticoagulantes químicos de la clase 4-hidroxicumarina están diseñados para tener una alta potencia y largos tiempos de residencia en el cuerpo, y se usan específicamente como rodenticidas ("veneno para ratas"). [1] La muerte ocurre después de un período de varios días a dos semanas, generalmente por hemorragia interna.
La cumarina se encuentra a menudo en sustitutos artificiales de la vainilla , a pesar de haber sido prohibida como aditivo alimentario en numerosos países desde mediados del siglo XX. Todavía se utiliza como saborizante legal en jabones, productos de caucho y en la industria tabacalera, [1] particularmente para el tabaco de pipa dulce y ciertas bebidas alcohólicas. [ ¿cual? ] [ cita necesaria ]
La cumarina es moderadamente tóxica para el hígado y los riñones de los roedores, con una dosis letal media (DL50 ) de 293 mg/kg en la rata, [24] una toxicidad baja en comparación con compuestos relacionados. La cumarina es hepatotóxica en ratas, pero menos en ratones. Los roedores lo metabolizan principalmente en epóxido de 3,4-cumarina , un compuesto tóxico e inestable que, en un metabolismo diferencial adicional, puede causar cáncer de hígado en ratas y tumores de pulmón en ratones. [25] [26] Los humanos lo metabolizan principalmente a 7-hidroxicumarina , un compuesto de menor toxicidad, y no se han medido directamente efectos adversos en humanos. [27] El Instituto Federal Alemán para la Evaluación de Riesgos ha establecido una ingesta diaria tolerable (IDT) de 0,1 mg de cumarina por kg de peso corporal, pero también advierte que una ingesta mayor durante un período breve no es peligrosa. [28] La Administración de Salud y Seguridad Ocupacional (OSHA) de los Estados Unidos no clasifica la cumarina como carcinógeno para los seres humanos. [29]
Las agencias sanitarias europeas han advertido contra el consumo de grandes cantidades de corteza de casia , una de las cuatro especies principales de canela , debido a su contenido de cumarina. [30] [31] Según el Instituto Federal Alemán para la Evaluación de Riesgos (BFR), 1 kg de canela (casia) en polvo contiene aproximadamente de 2,1 a 4,4 g de cumarina. [32] La canela casia en polvo pesa 0,56 g/cm 3 , [33] por lo que un kilogramo de canela casia en polvo equivale a 362,29 cucharaditas. Por lo tanto, una cucharadita de canela casia en polvo contiene de 5,8 a 12,1 mg de cumarina, lo que puede estar por encima del valor de ingesta diaria tolerable para personas más pequeñas. [32] Sin embargo, el BFR sólo advierte contra la ingesta diaria elevada de alimentos que contienen cumarina. Su informe [32] afirma específicamente que la canela de Ceilán ( Cinnamomum verum ) contiene "casi nada" de cumarina. [ cita necesaria ]
El Reglamento Europeo (CE) nº 1334/2008 describe los siguientes límites máximos de cumarina: 50 mg/kg en productos de panadería tradicionales y/o de temporada que contengan una referencia a la canela en el etiquetado, 20 mg/kg en cereales para el desayuno, incluido el muesli, 15 mg/kg en bollería fina, a excepción de bollería tradicional y/o de temporada que contenga una referencia a la canela en el etiquetado, y 5 mg/kg en postres.
Una investigación de la Administración Veterinaria y Alimentaria de Dinamarca en 2013 muestra que los productos de panadería caracterizados como productos de panadería finos superan el límite europeo (15 mg/kg) en casi el 50% de los casos. [34] El artículo también menciona el té como un importante contribuyente adicional a la ingesta general de cumarina, especialmente para los niños con un hábito dulce.
La cumarina fue prohibida como aditivo alimentario en los Estados Unidos en 1954, en gran parte debido a los resultados de hepatotoxicidad en roedores. [35] La cumarina está actualmente incluida por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos entre las "Sustancias generalmente prohibidas de adición directa o uso como alimento humano", según 21 CFR 189.130, [36] [37] pero algunas naturales Los aditivos que contienen cumarina, como el aromatizante dulce de aspa, están permitidos "únicamente en bebidas alcohólicas" según 21 CFR 172.510. [38] En Europa, ejemplos populares de este tipo de bebidas son el Maiwein , vino blanco con aspa, y el Żubrówka , vodka aromatizado con hierba de bisonte.
La cumarina está sujeta a restricciones en su uso en perfumería, [39] ya que algunas personas pueden sensibilizarse a ella; sin embargo, la evidencia de que la cumarina puede causar una reacción alérgica en humanos es controvertida. [40]
Se encontró disfunción neurológica menor en niños expuestos a los anticoagulantes acenocumarol o fenprocumon durante el embarazo. Se evaluó a un grupo de 306 niños de entre 7 y 15 años para determinar los efectos neurológicos sutiles de la exposición a anticoagulantes. Los resultados mostraron una relación dosis-respuesta entre la exposición a anticoagulantes y una disfunción neurológica menor. En general, se observó un aumento del 1,9 (90%) en la disfunción neurológica menor en los niños expuestos a estos anticoagulantes, que se denominan colectivamente "cumarinas". En conclusión, los investigadores afirmaron: "Los resultados sugieren que las cumarinas influyen en el desarrollo del cerebro, lo que puede provocar disfunciones neurológicas leves en niños en edad escolar". [41]
La presencia de cumarina en el tabaco para cigarrillos hizo que el Dr. Jeffrey Wigand , ejecutivo de Brown & Williamson [42] , se pusiera en contacto con el programa de noticias de CBS 60 Minutes en 1995, acusando que había una “forma de veneno para ratas ” en el tabaco. Sostuvo que desde el punto de vista químico, la cumarina es un “precursor inmediato” del rodenticida cumadina . El Dr. Wigand afirmó más tarde que la cumarina en sí misma es peligrosa, señalando que la FDA había prohibido su adición a los alimentos humanos en 1954. [43] Según su testimonio posterior, clasificaría repetidamente la cumarina como un "carcinógeno específico de los pulmones". [44] En Alemania, la cumarina está prohibida como aditivo en el tabaco.
Las bebidas alcohólicas vendidas en la Unión Europea están limitadas por ley a un máximo de 10 mg/L de cumarina. [45] El sabor a canela generalmente es corteza de casia destilada al vapor para concentrar el cinamaldehído, por ejemplo, a aproximadamente el 93%. Las bebidas alcohólicas transparentes con sabor a canela generalmente dan resultados negativos para la cumarina, pero si se usa corteza entera de casia para hacer vino caliente , entonces la cumarina aparece en niveles significativos. [ cita necesaria ]
... plus récemment, dans un ensayo de nomenclatura chimique, lu à la sección de Pharmacie de l'Académie royale de Médecine, il l'a designée sous le nom de
coumarine,
tiré du nom du végétal
coumarouna odorata
... [... más recientemente, en un ensayo sobre nomenclatura química, [que fue] leído en la sección de farmacia de la Real Academia de Medicina, él [Guibourt] la designó con el nombre de "cumarina", derivado del nombre de la verdura
Coumarouna odorata
...]
... la matière cristalline de la fève tonka (matière que j'ai nommée
coumarine
)... [... la materia cristalina del haba tonka (materia que llamé
cumarina
...]