Los estudios controlados con placebo son una forma de probar una terapia médica en la que, además de un grupo de sujetos que recibe el tratamiento que se va a evaluar, un grupo de control separado recibe un tratamiento " placebo " falso que está diseñado específicamente para no tener ningún efecto real. . Los placebos se utilizan más comúnmente en ensayos ciegos , donde los sujetos no saben si están recibiendo un tratamiento real o un placebo. A menudo también hay otro grupo de "historia natural" que no recibe ningún tratamiento.
El propósito del grupo placebo es tener en cuenta el efecto placebo , es decir, los efectos del tratamiento que no dependen del tratamiento en sí. Dichos factores incluyen saber que uno está recibiendo un tratamiento, la atención de los profesionales de la salud y las expectativas sobre la efectividad del tratamiento por parte de quienes dirigen el estudio de investigación. Sin un grupo de placebo con el que comparar, no es posible saber si el tratamiento en sí tuvo algún efecto.
Los pacientes frecuentemente muestran mejoría incluso cuando se les administra un tratamiento simulado o "falso". Estos tratamientos con placebo intencionadamente inertes pueden adoptar muchas formas, como una pastilla que sólo contiene azúcar, una cirugía en la que en realidad no se hace nada eficaz (sólo una incisión y, a veces, un pequeño toque o manipulación de las estructuras subyacentes), o un dispositivo médico (como una máquina de ultrasonido ) que en realidad no está encendida. Además, debido a la capacidad curativa natural del cuerpo y a efectos estadísticos como la regresión a la media , muchos pacientes mejorarán incluso sin recibir ningún tratamiento. Por lo tanto, la pregunta relevante al evaluar un tratamiento no es "¿funciona el tratamiento?" pero "¿el tratamiento funciona mejor que un tratamiento con placebo o ningún tratamiento?" Como escribió uno de los primeros investigadores de ensayos clínicos , "el primer objetivo de un ensayo terapéutico es descubrir si los pacientes que reciben el tratamiento bajo investigación se curan más rápidamente, más completamente o con más frecuencia de lo que lo habrían hecho sin él". [1] p.195 En términos más generales, el objetivo de un ensayo clínico es determinar qué tratamientos, administrados en qué circunstancias, a qué pacientes y en qué condiciones, son los más eficaces. [2] [3]
Por lo tanto, el uso de placebos es un componente de control estándar de la mayoría de los ensayos clínicos, que intentan realizar algún tipo de evaluación cuantitativa de la eficacia de medicamentos o tratamientos. Esta prueba o ensayo clínico se denomina estudio controlado con placebo y su control es de tipo negativo . Un estudio cuyo control es un tratamiento previamente probado, en lugar de ningún tratamiento, se denomina estudio de control positivo , porque su control es del tipo positivo . Las agencias reguladoras gubernamentales aprueban nuevos medicamentos sólo después de que las pruebas establezcan no sólo que los pacientes responden a ellos, sino también que su efecto es mayor que el de un placebo (al afectar a más pacientes, al afectar más fuertemente a los que responden, o ambas cosas).
Esta estrecha asociación de los efectos placebo con los ECA tiene un profundo impacto en cómo se entienden y valoran los efectos placebo en la comunidad científica. [4]
El cegamiento es la retención de información a los participantes que pueda influir en ellos de alguna manera hasta que se complete el experimento. Un buen cegamiento puede reducir o eliminar sesgos experimentales como el sesgo de confirmación , el efecto placebo , el efecto del observador y otros. Se puede imponer un ciego a cualquier participante de un experimento, incluidos sujetos, investigadores, técnicos, analistas de datos y evaluadores. En algunos casos, aunque el cegamiento sería útil, es imposible o poco ético. Por ejemplo, no es posible cegar a un paciente sobre su tratamiento en una intervención de fisioterapia. Un buen protocolo clínico garantiza que el cegamiento sea lo más eficaz posible dentro de limitaciones éticas y prácticas. [ cita necesaria ]
Durante el transcurso de un experimento, un participante queda desenmascarado si deduce u obtiene de otro modo información que le ha sido enmascarada. El desenmascaramiento que se produce antes de la conclusión de un estudio es una fuente de error experimental, ya que se reintroduce el sesgo que se eliminó mediante el cegamiento. El desenmascaramiento es común en los experimentos ciegos y debe medirse e informarse. [ cita necesaria ]
Ha surgido la práctica de utilizar un grupo adicional de historia natural como el llamado " tercer brazo " del ensayo; y los ensayos se llevan a cabo utilizando tres grupos de ensayo seleccionados al azar y emparejados por igual, Reilly [5] escribió: "... es necesario recordar que el adjetivo 'aleatorio' [en el término 'muestra aleatoria'] debe aplicarse al método de extracción la muestra y no a la muestra misma."
Los resultados dentro de cada grupo se observan y se comparan entre sí, lo que nos permite medir:
Es cuestión de interpretación si el valor de P-NH indica la eficacia de todo el proceso de tratamiento o la magnitud de la "respuesta placebo" . Los resultados de estas comparaciones determinan si un fármaco en particular se considera eficaz o no.
Los grupos de Historia Natural producen información útil cuando se utilizan grupos separados de sujetos en un diseño de estudio paralelo o longitudinal. Sin embargo, en los estudios cruzados , en los que cada sujeto se somete a ambos tratamientos sucesivamente, se comprende bien la historia natural de la enfermedad crónica que se investiga (p. ej., progresión), y la duración del estudio se elige de forma que la intensidad de la enfermedad sea más o menos estable. durante esa duración. (Wang et al. brindan el ejemplo de la diabetes en fase tardía, cuya historia natural es lo suficientemente larga como para que incluso un estudio cruzado que dure un año sea aceptable. [6] ) En estas circunstancias, no se espera que un grupo de historia natural proporcione información útil. .
En ciertos ensayos clínicos de determinados fármacos, puede suceder que el nivel de las "respuestas placebo" manifestadas por los sujetos del ensayo sean considerablemente mayores o menores (en relación con los efectos del fármaco "activo") de lo que cabría esperar de otros ensayos de medicamentos similares. En estos casos, en igualdad de condiciones , es razonable concluir que:
Sin embargo, en casos particulares como el uso de cimetidina para tratar úlceras, un nivel significativo de respuesta al placebo también puede resultar un índice de hasta qué punto el tratamiento se ha dirigido a un objetivo equivocado.
El Proyecto de Medicamentos Coronarios [7] tenía como objetivo estudiar la seguridad y eficacia de los medicamentos para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad coronaria en hombres. Aquellos en el grupo de placebo que cumplieron con el tratamiento con placebo (tomaron el placebo regularmente según las instrucciones) mostraron casi la mitad de la tasa de mortalidad que aquellos que no cumplieron. Un estudio similar de mujeres encontró de manera similar que la supervivencia fue casi 2,5 veces mayor para aquellas que siguieron el placebo. [8] Este aparente efecto placebo puede haber ocurrido porque:
En algunos casos, un participante del estudio puede deducir u obtener información que no conocía. Por ejemplo, un paciente que toma una droga psicoactiva puede reconocer que está tomando una droga. Cuando esto ocurre, se llama desenmascaramiento . Este tipo de desenmascaramiento se puede reducir con el uso de un placebo activo , que es un fármaco que produce efectos similares al fármaco activo, lo que hace más difícil para los pacientes determinar en qué grupo se encuentran. [ cita necesaria ]
Se utilizó un placebo activo en el experimento Marsh Chapel , un estudio ciego en el que el grupo experimental recibió la sustancia psicodélica psilocibina mientras que el grupo de control recibió una gran dosis de niacina , una sustancia que produce efectos físicos notables destinados a hacer creer a los sujetos de control. habían recibido la droga psicoactiva. [9]
En 1747, James Lind (1716-1794), médico del barco HMS Salisbury , llevó a cabo el primer ensayo clínico cuando investigó la eficacia de los cítricos en casos de escorbuto . Dividió al azar a doce pacientes con escorbuto, cuyos "casos eran lo más similares posible", en seis pares. A cada pareja se le dio un remedio diferente. Según el Tratado de Lind de 1753 sobre el escorbuto en tres partes que contiene una investigación sobre la naturaleza, las causas y la cura de la enfermedad, junto con una visión crítica y cronológica de lo que se ha publicado sobre el tema , los remedios eran: un litro de sidra al día, veinticinco gotas de elixir vitriolo ( ácido sulfúrico ) tres veces al día, dos cucharadas de vinagre tres veces al día, un vaso de agua de mar (medio litro cada día), dos naranjas y un limón cada día, y electuario , (mezcla que contiene ajo , mostaza , bálsamo del Perú y mirra ). [10]
Observó que la pareja que había recibido las naranjas y los limones recuperó su salud a los seis días de tratamiento, que uno de ellos volvió a trabajar y el otro estaba lo suficientemente bien como para atender al resto de los enfermos. [10]
En 1784, la Comisión Real francesa investigó la existencia del magnetismo animal , comparando los efectos del agua supuestamente "magnetizada" con los del agua corriente. [11] [12] [13] No examinó las prácticas de Franz Mesmer , pero sí las prácticas significativamente diferentes de su asociado Charles d'Eslon (1739-1786). [ cita necesaria ]
En 1799, John Haygarth [14] investigó la eficacia de instrumentos médicos llamados " tractores Perkins ", comparando los resultados de falsos tractores de madera con un conjunto de tractores metálicos supuestamente "activos", y publicó sus hallazgos en un libro Sobre la imaginación como Causa y cura de los trastornos del cuerpo . [15] [16]
In 1863 Austin Flint (1812–1886) conducted the first-ever trial that directly compared the efficacy of a dummy simulator with that of an active treatment; although Flint's examination did not compare the two against each other in the same trial. Even so, this was a significant departure from the (then) customary practice of contrasting the consequences of an active treatment with what Flint described as "the natural history of [an untreated] disease".[17]: 18
Flint's paper is the first time that he terms "placebo" or "placeboic remedy" were used to refer to a dummy simulator in a clinical trial.
... to secure the moral effect of a remedy given specially for the disease, the patients were placed on the use of a placebo which consisted, in nearly all of the cases, of the tincture of quassia, very largely diluted. This was given regularly, and became well known in my wards as the placeboic remedy for rheumatism.
Flint[17]: 21 treated 13 hospital inmates who had rheumatic fever; 11 were "acute", and 2 were "sub-acute". He then compared the results of his dummy "placeboic remedy" with that of the active treatment's already well-understood results. (Flint had previously tested, and reported on, the active treatment's efficacy.) There was no significant difference between the results of the active treatment and his "placeboic remedy" in 12 of the cases in terms of disease duration, duration of convalescence, number of joints affected, and emergence of complications.[17]: 32–34 In the thirteenth case, Flint expressed some doubt whether the particular complications that had emerged (namely, pericarditis, endocarditis, and pneumonia) would have been prevented if that subject had been immediately given the "active treatment".[17]: 36
Jellinek in 1946[18] was asked to test whether or not the headache drug's overall efficacy would be reduced if certain ingredients were removed. In post-World War II 1946, pharmaceutical chemicals were restricted, and one U.S. headache remedy manufacturer sold a drug composed of three ingredients: a, b, and c, and chemical b was in particular short supply.[citation needed]
Jellinek organizó un complejo ensayo en el que participaron 199 sujetos, todos los cuales padecían " frecuentes dolores de cabeza ". Los sujetos fueron divididos aleatoriamente en cuatro grupos de prueba. Preparó cuatro fármacos de prueba, implicando diversas permutaciones de los tres componentes del fármaco, con un placebo como control científico . La estructura de este ensayo es significativa porque, en aquellos días, la única vez que se utilizaban placebos " era para expresar la eficacia o no eficacia de un fármaco en términos de "cuánto mejor" que el "placebo ". [18] : 88 (Tenga en cuenta que el ensayo realizado por Austin Flint es un ejemplo de un ensayo de eficacia de un fármaco versus eficacia de un placebo). Los cuatro fármacos de prueba eran idénticos en forma, tamaño, color y sabor: [ cita necesaria ]
Cada vez que un sujeto tenía dolor de cabeza, tomaba el fármaco de prueba designado por su grupo y registraba si su dolor de cabeza se había aliviado (o no). Aunque "algunos sujetos tuvieron sólo tres dolores de cabeza en el transcurso de un período de dos semanas mientras que otros tuvieron hasta diez ataques en el mismo período", los datos mostraron una "gran consistencia" en todos los sujetos [ 18] : 88 Cada dos semanas el se cambiaron las drogas de los grupos; de modo que al final de ocho semanas, todos los grupos habían probado todos los medicamentos. El fármaco estipulado (es decir, A , B , C o D ) se tomó con la frecuencia necesaria durante cada período de dos semanas, y las secuencias de dos semanas para cada uno de los cuatro grupos fueron:
En toda la población de 199 sujetos, había 120 "sujetos que reaccionaron al placebo" y 79 "sujetos que no reaccionaron al placebo". [18] : 89
En el análisis inicial, no hubo diferencias entre las "tasas de éxito" autoinformadas de los medicamentos A , B y C (84%, 80% y 80% respectivamente) (la "tasa de éxito" del medicamento D placebo simulado fue 52%); y de esto se desprende que el ingrediente b era completamente innecesario.
Sin embargo, análisis adicionales del ensayo demostraron que el ingrediente b hizo una contribución significativa a la eficacia del remedio. Al examinar sus datos, Jellinek descubrió que había una diferencia muy significativa en las respuestas entre los 120 que respondieron al placebo y los 79 que no respondieron. Los informes de los 79 que no respondieron mostraron que si se los consideraba como un grupo completamente separado, había una diferencia significativa en las "tasas de éxito" de los medicamentos A , B y C : es decir, 88%, 67% y 77%. , respectivamente. Y debido a que esta diferencia significativa en el alivio con respecto a los fármacos de prueba sólo podía atribuirse a la presencia o ausencia del ingrediente b , concluyó que el ingrediente b era esencial.
De este ensayo surgieron dos conclusiones:
Solía pensarse [20] que el primer ensayo clínico aleatorizado fue el ensayo [21] realizado por el Consejo de Investigación Médica (MRC) en 1948 sobre la eficacia de la estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar . En este ensayo, hubo dos grupos de prueba: [ cita necesaria ]
Lo que hizo que este ensayo fuera novedoso fue que los sujetos fueron asignados aleatoriamente a sus grupos de prueba. La práctica hasta ese momento era asignar sujetos alternativamente a cada grupo, según el orden en que se presentaban para el tratamiento. Esta práctica podría estar sesgada , porque quienes admitían a cada paciente sabían a qué grupo se asignaría ese paciente (y por lo tanto, la decisión de admitir o no a un paciente específico podría estar influenciada por el conocimiento del experimentador sobre la naturaleza de su enfermedad y su conocimiento). del grupo al que ocuparían).
Recientemente, se ha sugerido que un ensayo anterior del MRC sobre el antibiótico patulina en el curso de los resfriados comunes [22] fue el primer ensayo aleatorizado. [23] Otro ensayo aleatorizado temprano y hasta hace poco pasado por alto se publicó sobre la estrofantina en una revista local finlandesa en 1946. [24]
Desde la época del Juramento Hipocrático , las cuestiones de la ética de la práctica médica se han debatido ampliamente y se han desarrollado gradualmente códigos de práctica como respuesta a los avances de la medicina científica. El Código de Nuremberg , que fue promulgado en agosto de 1947, como consecuencia del llamado Juicio de los Médicos que examinó la experimentación humana realizada por los médicos nazis durante la Segunda Guerra Mundial , ofrece diez principios para la investigación médica legítima, incluido el consentimiento informado , la ausencia de coerción y beneficencia hacia los participantes del experimento.
En 1964, la Asociación Médica Mundial emitió la Declaración de Helsinki , [25] que limitaba específicamente sus directivas a la investigación sanitaria realizada por médicos, y hacía hincapié en una serie de condiciones adicionales en circunstancias en las que "la investigación médica se combina con la atención médica". La diferencia significativa entre el Código de Nuremberg de 1947 y la Declaración de Helsinki de 1964 es que el primero era un conjunto de principios sugeridos a la profesión médica por los jueces del "Juicio de los Médicos", mientras que el segundo era impuesto por la propia profesión médica. . El párrafo 29 de la Declaración hace mención específica a los placebos:
29. Los beneficios, riesgos, cargas y eficacia de un nuevo método deben compararse con los de los mejores métodos profilácticos, diagnósticos y terapéuticos actuales. Esto no excluye el uso de placebo, o ningún tratamiento, en estudios en los que no exista un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico probado.
En 2002, la Asociación Médica Mundial emitió el siguiente anuncio detallado:
Nota de aclaración sobre el párrafo 29 de la Declaración de Helsinki de la AMM
La AMM reafirma su posición de que se debe tener extremo cuidado al utilizar un ensayo controlado con placebo y que, en general, esta metodología solo debe usarse en ausencia de una terapia probada existente. . Sin embargo, un ensayo controlado con placebo puede ser éticamente aceptable, incluso si se dispone de una terapia comprobada, en las siguientes circunstancias:
- — Cuando por razones metodológicas imperiosas y científicamente sólidas su uso sea necesario para determinar la eficacia o seguridad de un método profiláctico, de diagnóstico o terapéutico; o
- — Cuando se esté investigando un método profiláctico, diagnóstico o terapéutico para una afección menor y los pacientes que reciban placebo no estarán sujetos a ningún riesgo adicional de daño grave o irreversible.
Deben respetarse todas las demás disposiciones de la Declaración de Helsinki, especialmente la necesidad de una revisión ética y científica adecuada.
Además del requisito de consentimiento informado de todos los participantes en el ensayo de fármacos, también es una práctica estándar informar a todos los sujetos de prueba que pueden recibir el fármaco que se está probando o que pueden recibir el placebo.
Las "terapias de conversación" (como la hipnoterapia , la psicoterapia , el asesoramiento y la psiquiatría sin fármacos ) ahora deben tener una validación científica mediante un ensayo clínico. Sin embargo, existe controversia sobre cuál podría ser o no un placebo apropiado para dichos tratamientos terapéuticos. Además, existen desafíos metodológicos como el cegamiento de la persona que realiza la intervención psicológica no farmacológica. En 2005, el Journal of Clinical Psychology dedicó un número [26] al tema " El concepto placebo en psicoterapia " que contenía una serie de contribuciones a esta cuestión. Como señala el resumen de un artículo: "A diferencia del ámbito de la medicina, en el que la lógica de los placebos es relativamente sencilla, el concepto de placebo aplicado a la psicoterapia está plagado de problemas tanto conceptuales como prácticos". [27]
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