La latencia del virus (o latencia viral ) es la capacidad de un virus patógeno de permanecer inactivo (latente) dentro de una célula, denominada parte lisogénica del ciclo de vida viral. [1] Una infección viral latente es un tipo de infección viral persistente que se distingue de una infección viral crónica . La latencia es la fase del ciclo de vida de ciertos virus en la que, después de la infección inicial, cesa la proliferación de partículas virales. Sin embargo, el genoma viral no ha sido erradicado. El virus puede reactivarse y comenzar a producir grandes cantidades de progenie viral (la parte lítica del ciclo de vida viral ) sin que el huésped sea reinfectado por un nuevo virus externo, y permanece dentro del huésped indefinidamente. [2]
La latencia del virus no debe confundirse con la latencia clínica durante el período de incubación cuando un virus no está inactivo.
La latencia episomal se refiere al uso de episomas genéticos durante la latencia. En este tipo de latencia, los genes virales se estabilizan y flotan en el citoplasma o el núcleo como objetos distintos, ya sea como estructuras lineales o en forma de lazo [ aclaración necesaria (jerga complicada) ] . La latencia episomal es más vulnerable a las ribozimas o a la degradación de genes extraños del huésped que la latencia proviral (ver más abajo).
Un ejemplo es la familia del virus del herpes, Herpesviridae , todos los cuales establecen una infección latente. Los virus del herpes incluyen el virus de la varicela y los virus del herpes simple (HSV-1, HSV-2), todos los cuales establecen una latencia episomal en las neuronas y dejan material genético lineal flotando en el citoplasma . [3]
La subfamilia Gammaherpesvirinae está asociada con la latencia episomal establecida en células del sistema inmunológico , como las células B en el caso del virus de Epstein-Barr . [3] [4] La reactivación lítica del virus de Epstein-Barr (que puede deberse a quimioterapia o radiación) puede provocar inestabilidad del genoma y cáncer . [5]
En el caso del herpes simple (VHS), se ha demostrado que el virus se fusiona con el ADN de las neuronas, como los ganglios nerviosos [6] o las neuronas, y el VHS se reactiva incluso con un aflojamiento mínimo de la cromatina debido al estrés, [7] aunque la cromatina se compacta. (se vuelve latente) tras la privación de oxígeno y nutrientes. [8]
El citomegalovirus (CMV) establece latencia en las células progenitoras mieloides y se reactiva mediante inflamación . [9] La inmunosupresión y las enfermedades críticas ( septicemia en particular) a menudo resultan en la reactivación del CMV. [10] La reactivación del CMV se observa comúnmente en pacientes con colitis grave . [11]
Las ventajas de la latencia episomal incluyen el hecho de que es posible que el virus no necesite ingresar al núcleo celular y, por lo tanto, puede evitar que el dominio nuclear 10 (ND10) active el interferón a través de esa vía.
Las desventajas incluyen una mayor exposición a las defensas celulares, lo que lleva a una posible degradación del gen viral a través de enzimas celulares . [12]
La reactivación puede deberse al estrés, la luz ultravioleta , etc. [13]
Un provirus es un genoma de virus que se integra en el ADN de una célula huésped.
Las ventajas incluyen que la división automática de la célula huésped da como resultado la replicación de los genes del virus y el hecho de que es casi imposible eliminar un provirus integrado de una célula infectada sin matarla . [14]
Una desventaja de este método es la necesidad de ingresar al núcleo (y la necesidad de empaquetar proteínas que lo permitan). Sin embargo, los virus que se integran en el genoma de la célula huésped pueden permanecer allí mientras la célula viva.
Uno de los virus mejor estudiados que hace esto es el VIH . El VIH utiliza la transcriptasa inversa para crear una copia de ADN de su genoma de ARN. La latencia del VIH permite que el virus evite en gran medida el sistema inmunológico. Al igual que otros virus que quedan latentes, normalmente no causa síntomas mientras está latente. Es casi imposible combatir el VIH en estado de latencia proviral con medicamentos antirretrovirales . Se están desarrollando varias clases de agentes reversores de latencia (LRA) para su posible uso en estrategias de shock y muerte en las que los reservorios celulares infectados latentemente se reactivarían (el shock) para que el tratamiento antiviral pueda surtir efecto (la muerte). [15]
Tanto la latencia proviral como la episomal pueden requerir mantenimiento para la infección continua y la fidelidad de los genes virales. La latencia generalmente se mantiene mediante genes virales expresados principalmente durante la latencia. La expresión de estos genes asociados a la latencia puede funcionar para evitar que el genoma viral sea digerido por las ribozimas celulares o que el sistema inmunológico lo descubra . Ciertos productos genéticos virales ( transcritos de ARN , como proteínas y ARN no codificantes ) también pueden inhibir la apoptosis o inducir el crecimiento y la división celular para permitir que se produzcan más copias de la célula infectada. [dieciséis]
Un ejemplo de tal producto genético son las transcripciones asociadas a la latencia (LAT) en el virus del herpes simple, que interfieren con la apoptosis al regular negativamente una serie de factores del huésped, incluido el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y la inhibición de la vía apoptótica. [17]
A los retrovirus endógenos se les podría atribuir un cierto tipo de latencia . Estos virus se han incorporado al genoma humano en un pasado lejano y ahora se transmiten mediante reproducción. Generalmente, estos tipos de virus se han vuelto muy evolucionados y han perdido la expresión de muchos productos genéticos. [18] Algunas de las proteínas expresadas por estos virus han coevolucionado con las células huésped para desempeñar funciones importantes en los procesos normales. [19]
Si bien la latencia viral no muestra diseminación viral activa ni causa patologías o síntomas , el virus aún puede reactivarse a través de activadores externos (luz solar, estrés, etc.) para causar una infección aguda . En el caso del virus del herpes simple, que generalmente infecta a un individuo de por vida, un serotipo del virus se reactiva ocasionalmente para causar herpes labial . Aunque el sistema inmunológico resuelve rápidamente las llagas, de vez en cuando pueden ser una molestia menor. En el caso del virus varicela zoster , después de una infección aguda inicial ( varicela ), el virus permanece inactivo hasta que se reactiva como herpes zóster .
Las ramificaciones más graves de una infección latente podrían ser la posibilidad de transformar la célula y forzarla a realizar una división celular incontrolada . Esto es el resultado de la inserción aleatoria del genoma viral en el propio gen del huésped y la expresión de factores de crecimiento celular del huésped en beneficio del virus. Cabe destacar que esto ocurrió durante la terapia génica mediante el uso de vectores retrovirales en el hospital Necker de París , donde veinte niños recibieron tratamiento por un trastorno genético , tras el cual cinco desarrollaron síndromes similares a la leucemia . [20]
Esto también se observa en las infecciones por el virus del papiloma humano, en las que la infección persistente puede provocar cáncer de cuello uterino como resultado de la transformación celular . [21] [22] [23]
En el campo de la investigación del VIH , la latencia proviral en tipos específicos de células de larga vida es la base para el concepto de uno o más reservorios virales, en referencia a ubicaciones (tipos de células o tejidos) caracterizadas por la persistencia del virus latente. Específicamente, la presencia de VIH con capacidad de replicación en células T CD4 positivas en reposo permite que este virus persista durante años sin evolucionar a pesar de la exposición prolongada a medicamentos antirretrovirales. [24] Este reservorio latente de VIH puede explicar la incapacidad del tratamiento antirretroviral para curar la infección por VIH. [24] [25] [26] [27]
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