El cáncer de pulmón de células no pequeñas ( CPCNP ), o carcinoma de pulmón de células no pequeñas , es cualquier tipo de cáncer de pulmón epitelial distinto del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCNP). El CPCNP representa aproximadamente el 85 % de todos los cánceres de pulmón. [1] [2] [3] Como clase, los CPCNP son relativamente insensibles a la quimioterapia , en comparación con el carcinoma de células pequeñas. Cuando es posible, se tratan principalmente mediante resección quirúrgica con intención curativa, aunque la quimioterapia se ha utilizado cada vez más tanto antes de la operación ( quimioterapia neoadyuvante ) como después de la operación ( quimioterapia adyuvante ).
Los tipos más comunes de CPCNP son el carcinoma de células escamosas , el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma , pero hay otros tipos menos frecuentes. Algunos de los tipos menos comunes son el carcinoma pleomórfico, el tumor carcinoide, el carcinoma de las glándulas salivales y el carcinoma no clasificado. [5] Todos los tipos pueden presentarse en variantes histológicas inusuales y como combinaciones de tipos de células mixtas. [6] El carcinoma de células no escamosas ocupa casi la mitad de los CPCNP. [ dudoso – discutir ] [ cita requerida ] En la clasificación de tejidos, el tipo central contiene aproximadamente una novena parte. [ cita requerida ]
En ocasiones, la frase “no especificado de otra manera” (NOS, por sus siglas en inglés) se utiliza de manera genérica, por lo general cuando no se puede hacer un diagnóstico más específico. Esto sucede con mayor frecuencia cuando un patólogo examina una pequeña cantidad de células o tejido maligno en una muestra de citología o biopsia . [6]
El cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado es casi universalmente CPNM, y una gran mayoría es adenocarcinoma. [7]
En ocasiones relativamente raras, se descubre que los tumores malignos de pulmón contienen componentes tanto de CPCP como de CPNM. En estos casos, los tumores se clasifican como carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado (c-CPCP) [8] y (normalmente) se tratan como CPCP "puro". [9]
El adenocarcinoma de pulmón es actualmente el tipo más común de cáncer de pulmón en los "nunca fumadores" (no fumadores de toda la vida). [10] Los adenocarcinomas representan alrededor del 40% de los cánceres de pulmón. Históricamente, el adenocarcinoma se observaba con mayor frecuencia en la periferia de los pulmones que el cáncer de pulmón microcítico y el cáncer de pulmón de células escamosas, los cuales tendían a estar ubicados con mayor frecuencia en la zona central. [11] [12] Sin embargo, estudios recientes sugieren que la "proporción de lesiones que se presentan en la zona central y en la periferia" puede estar convergiendo hacia la unidad tanto para el adenocarcinoma como para el carcinoma de células escamosas. [ cita requerida ]
El carcinoma de células escamosas (CCE) de pulmón es más común en hombres que en mujeres. Está estrechamente relacionado con antecedentes de tabaquismo , más que la mayoría de los otros tipos de cáncer de pulmón. Según el Estudio de Salud de Enfermeras , el riesgo relativo de CCE es de alrededor de 5,5, tanto entre aquellos con una duración previa de tabaquismo de 1 a 20 años, como entre aquellos con 20 a 30 años, en comparación con los "nunca fumadores" (no fumadores de toda la vida). [13] El riesgo relativo aumenta a alrededor de 16 con una duración previa de tabaquismo de 30 a 40 años, y aproximadamente 22 con más de 40 años. [13]
El carcinoma de pulmón de células grandes (LCLC) es un grupo heterogéneo de neoplasias malignas indiferenciadas que se originan a partir de células epiteliales transformadas en el pulmón. Los LCLC han comprendido típicamente alrededor del 10% de todos los CPCNP en el pasado, aunque las técnicas de diagnóstico más nuevas parecen estar reduciendo la incidencia del diagnóstico de LCLC "clásico" a favor de los CCE y adenocarcinomas menos diferenciados. [14] El LCLC es, en efecto, un "diagnóstico de exclusión", en el sentido de que las células tumorales carecen de características microscópicas ópticas que clasificarían la neoplasia como carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma u otro tipo histológico más específico de cáncer de pulmón. El LCLC se diferencia del SCLC principalmente por el mayor tamaño de las células anaplásicas , una mayor relación de tamaño citoplasmático a nuclear y una falta de cromatina "sal y pimienta". [ cita requerida ]
Muchos de los síntomas del CPCNP pueden ser signos de otras enfermedades, pero tener síntomas crónicos o superpuestos puede ser una señal de la presencia de la enfermedad. Algunos síntomas son indicadores de casos menos avanzados, mientras que otros pueden indicar que el cáncer se ha propagado. Algunos de los síntomas del cáncer menos avanzado incluyen tos crónica, tos con sangre, ronquera, falta de aliento, sibilancia, dolor en el pecho, pérdida de peso y pérdida de apetito. [15] Algunos síntomas más asociados con la progresión temprana de la enfermedad son sentirse débil, estar muy cansado, tener problemas para tragar, hinchazón en la cara o el cuello e infecciones continuas o recurrentes como bronquitis o neumonía. [5] [15] [16] Los signos de casos más avanzados incluyen dolor de huesos, cambios en el sistema nervioso (dolor de cabeza, debilidad, mareos, problemas de equilibrio, convulsiones), ictericia, bultos cerca de la superficie del cuerpo, entumecimiento de las extremidades debido al síndrome de Pancoast y náuseas, vómitos y estreñimiento provocados por la hipercalcemia . [15] [16] Algunos otros síntomas que indican una mayor progresión del cáncer incluyen dificultad para respirar, síndrome de la vena cava superior , dificultad para tragar, grandes cantidades de moco, debilidad, fatiga y ronquera. [16]
Fumar es, con diferencia, el principal factor de riesgo del cáncer de pulmón. [17] El humo del cigarrillo contiene más de 6.000 componentes, muchos de los cuales provocan daños en el ADN [18] (véase la tabla de daños en el ADN relacionados con el tabaco en Fumar tabaco ).
Otras causas incluyen el radón , la exposición al humo de segunda mano, la exposición a sustancias como asbesto, cromo, níquel, berilio, hollín o alquitrán, antecedentes familiares de cáncer de pulmón y la contaminación del aire. [5] [17]
La genética también puede desempeñar un papel, ya que los antecedentes familiares de cáncer de pulmón pueden contribuir a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. [1] Además, la investigación ha revelado regiones cromosómicas específicas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. [1]
En general, el daño del ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [19] Aunque la mayoría de los daños del ADN son reparables, [18] los daños del ADN no reparados que quedan del humo del cigarrillo son la causa probable del CPCNP.
La replicación del ADN después de un daño no reparado puede dar lugar a una mutación debido a una síntesis de translesión inexacta. Además, durante la reparación de roturas de doble cadena de ADN, o la reparación de otros daños en el ADN, los sitios de reparación que no se han limpiado por completo pueden conducir al silenciamiento epigenético de genes. [20] [21]
Las deficiencias en la reparación del ADN son la base de muchas formas de cáncer. [22] Si la reparación del ADN es deficiente, aumenta la frecuencia de daños no reparados en el ADN, y estos tienden a causar una síntesis de translesión inexacta que conduce a la mutación. Además, el aumento de los daños puede aumentar la reparación incompleta, lo que conduce a alteraciones epigenéticas. [ cita requerida ]
Ocasionalmente, se producen mutaciones en los genes de reparación del ADN en el cáncer, pero las deficiencias de la reparación del ADN debido a alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión de genes de reparación del ADN ocurren con mucha más frecuencia en el cáncer. [ cita requerida ]
El silenciamiento epigenético de los genes de reparación del ADN ocurre con frecuencia en el CPCNP. Al menos nueve genes de reparación del ADN que normalmente funcionan en vías de reparación del ADN relativamente precisas suelen ser reprimidos por la hipermetilación del promotor en el CPCNP. Un gen de reparación del ADN, FEN1 , que funciona en una vía de reparación del ADN inexacta, se expresa a un nivel aumentado debido a la hipometilación, en lugar de la hipermetilación, de su región promotora (deficiencia de la metilación del promotor) en el CPCNP. [ cita requerida ]
Las frecuentes deficiencias en la reparación precisa del ADN y el aumento de la reparación inexacta probablemente causen el alto nivel de mutación en las células de cáncer de pulmón de más de 100.000 mutaciones por genoma (ver Secuenciación del genoma completo ).
La estadificación es un procedimiento formal para determinar qué tan desarrollado está el cáncer, lo que determina las opciones de tratamiento.
El Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer y la Unión Internacional Contra el Cáncer recomiendan la estadificación TNM , utilizando un esquema uniforme para el CPCNP, el CPCNP y los tumores carcinoides broncopulmonares . [31] Con la estadificación TNM, el cáncer se clasifica según el tamaño del tumor primario y si ha invadido estructuras adyacentes (T), se ha propagado a los ganglios linfáticos (N) y otros órganos (M). A medida que el tumor crece en tamaño y las áreas afectadas se hacen más grandes, la estadificación del cáncer también se vuelve más avanzada.
Varios componentes de la estadificación del CPCNP influyen en las estrategias de tratamiento de los médicos. [32] El tumor pulmonar en sí se evalúa típicamente tanto radiográficamente para determinar su tamaño general como por un patólogo bajo el microscopio para identificar marcadores genéticos específicos o para ver si se ha producido invasión de estructuras importantes dentro del tórax (p. ej., bronquios o cavidad pleural ). A continuación, se examinan los ganglios linfáticos cercanos del paciente dentro de la cavidad torácica, conocidos como mediastino , para determinar si hay afectación de la enfermedad. Finalmente, se evalúa al paciente para detectar sitios más distantes de enfermedad metastásica, más típicamente con imágenes cerebrales y/o exploraciones de los huesos. [33]
Las tasas de supervivencia de los estadios I a IV disminuyen significativamente debido al avance de la enfermedad. En el estadio I, la tasa de supervivencia a cinco años es del 47 %, en el estadio II es del 30 %, en el estadio III es del 10 % y en el estadio IV es del 1 %. [34]
A menudo se utiliza más de un tipo de tratamiento, dependiendo del estadio del cáncer, la salud general del individuo, la edad, la respuesta a la quimioterapia y otros factores como los posibles efectos secundarios del tratamiento. Después de la estadificación completa, el paciente con CPCNP puede clasificarse típicamente en una de tres categorías diferentes: pacientes con enfermedad temprana, no metastásica (estadios I y II, y tumores de tipo III seleccionados), pacientes con enfermedad localmente avanzada confinada a la cavidad torácica (p. ej., tumores grandes, tumores que afectan estructuras torácicas críticas o pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos positivos) o pacientes con metástasis distante fuera de la cavidad torácica. [ cita requerida ]
Los CPCNP generalmente no son muy sensibles a la quimioterapia [35] y/o la radiación, por lo que la cirugía ( resección pulmonar para extirpar el tumor) sigue siendo el tratamiento de elección si los pacientes son diagnosticados en una etapa temprana. [36]
Si una persona tiene un tumor pequeño pero inoperable, puede someterse a radioterapia de alta intensidad y altamente dirigida . Los nuevos métodos de administración de radioterapia permiten a los médicos ser más precisos en el tratamiento de los cánceres de pulmón. Esto significa que menos radiación afecta los tejidos sanos cercanos. Los nuevos métodos incluyen Cyberknife y radioterapia corporal estereotáctica . Ciertas personas que se consideran de mayor riesgo también pueden recibir quimioterapia adyuvante (auxiliar) después de la cirugía o radioterapia inicial. Se pueden seleccionar varios agentes de quimioterapia posibles, pero la mayoría involucra el medicamento de quimioterapia basado en platino llamado cisplatino . [ cita requerida ]
Otros tratamientos incluyen la ablación percutánea y la quimioembolización . [37] Las técnicas de ablación más utilizadas para el cáncer de pulmón son la ablación por radiofrecuencia (ARF), la crioablación y la ablación por microondas . [38] La ablación puede ser una opción para pacientes cuyos tumores están cerca del borde externo de los pulmones. Los nódulos a menos de 1 cm de la tráquea, los bronquios principales, el esófago y los vasos centrales deben excluirse de la ARF dado el alto riesgo de complicaciones y la ablación incompleta frecuente. Además, las lesiones mayores de 5 cm deben excluirse y las lesiones de 3 a 5 cm deben considerarse con precaución dado el alto riesgo de recurrencia. [39] Como procedimiento mínimamente invasivo, puede ser una alternativa más segura para los pacientes que son malos candidatos para la cirugía debido a comorbilidades o función pulmonar limitada. Un estudio que comparó la ablación térmica con la resección sublobar como tratamiento para el CPCNP en etapa temprana en personas mayores no encontró diferencias en la supervivencia general de los pacientes. [40] Es posible que la RFA seguida de radioterapia tenga un beneficio de supervivencia debido al sinergismo de los dos mecanismos de destrucción celular. [41]
El escenario de tratamiento para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable ha cambiado drásticamente con la incorporación de la inmunoterapia. La introducción de la inmunoterapia en los algoritmos de tratamiento ha producido mejores resultados clínicos en varios ensayos de fase II y III tanto en entornos adyuvantes (Impower010 y PEARLS) como neoadyuvantes (JHU/MSK, LCMC3, NEOSTAR, Columbia/MGH, NADIM, [42] NADIM II [43] [44] y CheckMate-816), lo que ha dado lugar a nuevas aprobaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en este sentido.
El enfoque del tratamiento para las personas con CPNM avanzado se dirige primero a aliviar el dolor y la angustia (paliativo), pero existe una amplia variedad de opciones de quimioterapia. [45] [46] Estos agentes incluyen tanto quimioterapias tradicionales, como cisplatino, que se dirigen indiscriminadamente a todas las células que se dividen rápidamente, como agentes dirigidos más nuevos, que están más adaptados a las aberraciones genéticas específicas que se encuentran dentro del tumor de una persona. [46] Al elegir un enfoque de quimioterapia apropiado, se debe tener en cuenta el perfil de toxicidad (efectos secundarios del fármaco) y equilibrarlo con las comorbilidades de la persona (otras afecciones o efectos secundarios que esté experimentando la persona). [46] [47] El carboplatino es un agente de quimioterapia que tiene un efecto similar en la supervivencia de una persona en comparación con el cisplatino, y tiene un perfil de toxicidad diferente al del cisplatino. [46] El carboplatino puede estar asociado con un mayor riesgo de trombocitopenia . El cisplatino puede causar más náuseas o vómitos en comparación con el tratamiento con carboplatino. [46] Los inhibidores de PD‐L1 son más eficaces y conducen a una supervivencia más prolongada con menos efectos secundarios en comparación con la quimioterapia basada en platino. [48]
En la actualidad, se perfilan rutinariamente dos marcadores genéticos en los tumores de CPCNP para orientar la toma de decisiones sobre el tratamiento: mutaciones en el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la cinasa del linfoma anaplásico . [49] Además, se sabe que varios marcadores genéticos adicionales están mutados dentro del CPCNP y pueden afectar el tratamiento en el futuro, incluidos BRAF , HER2/neu y KRAS . Para el CPCNP avanzado, un enfoque de tratamiento de quimioterapia combinada que incluye cetuximab , un anticuerpo que se dirige a la vía de señalización del EGFR, es más eficaz para mejorar la supervivencia general de una persona en comparación con la quimioterapia estándar sola. [50]
Las ablaciones térmicas, es decir , la ablación por radiofrecuencia, la crioablación y la ablación por microondas, son apropiadas para el tratamiento paliativo de los síntomas o las recurrencias relacionados con los tumores dentro de los campos de tratamiento. Las personas con fibrosis pulmonar grave y enfisema grave con una expectativa de vida inferior a un año deben considerarse malos candidatos para este tratamiento. [38]
Aproximadamente entre el 10 y el 35 % de las personas con CPNM tendrán mutaciones del EGFR que las sensibilizan a los fármacos. [49] Se ha descubierto que la distribución de estas mutaciones depende de la raza; un estudio estima que el 10 % de los caucásicos, pero el 50 % de los asiáticos, tendrán dichos marcadores tumorales. [51] Se han descubierto varias mutaciones diferentes del EGFR, pero ciertas aberraciones dan lugar a formas hiperactivas de la proteína. Las personas con estas mutaciones tienen más probabilidades de tener histología de adenocarcinoma y ser no fumadores o fumadores leves. Se ha demostrado que estas personas están sensibilizadas a ciertos medicamentos que bloquean la proteína EGFR, conocidos como inhibidores de la tirosina quinasa, específicamente, erlotinib , gefitinib , afatinib u osimertinib . [52] La identificación confiable de mutaciones en el cáncer de pulmón necesita una consideración cuidadosa debido a la sensibilidad variable de las técnicas de diagnóstico. [53]
El lazertinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2024. [54]
Hasta el 7% de los pacientes con CPNM tienen translocaciones EML4-ALK o mutaciones en el gen ROS1 ; estos pacientes pueden beneficiarse de los inhibidores de ALK , que ahora están aprobados para este subconjunto de pacientes. [55] Crizotinib , que obtuvo la aprobación de la FDA en agosto de 2011, es un inhibidor de varias quinasas, específicamente ALK, ROS1 y MET . Se ha demostrado en estudios clínicos que crizotinib tiene tasas de respuesta de alrededor del 60% si se demuestra que los pacientes tienen enfermedad ALK-positiva. [36] Varios estudios también han demostrado que las mutaciones ALK y las mutaciones activadoras de EGFR suelen ser mutuamente excluyentes. Por lo tanto, no se recomienda que los pacientes que fracasan con crizotinib cambien a un fármaco dirigido a EGFR como erlotinib . [36]
Los pacientes con CPNM con enfermedad avanzada que no presentan mutaciones de EGFR o ALK pueden recibir bevacizumab , que es un medicamento con anticuerpos monoclonales dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Esto se basa en un estudio del Eastern Cooperative Oncology Group que encontró que agregar bevacizumab a la quimioterapia con carboplatino y paclitaxel para ciertos pacientes con CPNM recurrente o avanzado (estadio IIIB o IV) puede aumentar tanto la supervivencia general como la supervivencia libre de progresión. [56]
Las células de CPNM que expresan el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) podrían interactuar con el receptor 1 de muerte programada (PD-1) expresado en la superficie de las células T y dar como resultado una disminución de la destrucción de células tumorales por parte del sistema inmunológico. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal anti PD-L1. Nivolumab y Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales anti PD-1. Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) en la superficie de las células T. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la circulación y funciona como un inhibidor de la angiogénesis. Se publicaron múltiples ensayos clínicos de fase 3 que utilizan inmunoterapia en la primera línea para el tratamiento del CPNM, incluido Pembrolizumab en KEYNOTE-024, KEYNOTE-042, KEYNOTE-189 y KEYNOTE-407; Nivolumab e ipilimumab en CHECKMATE-227 y CHECKMATE 9LA; y atezolizumab en IMpower110, IMpower130 e IMpower150. [57]
En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el agente anti-PD-1 nivolumab para el carcinoma escamocelular avanzado o metastásico. [58]
En 2015, la FDA también aprobó el fármaco anti- EGFR necitumumab para el carcinoma escamocelular metastásico. [59]
El 2 de octubre de 2015, la FDA aprobó el pembrolizumab para el tratamiento del CPCNP metastásico en pacientes cuyos tumores expresan PD-L1 y que no han respondido al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos. [60]
En octubre de 2016, el pembrolizumab se convirtió en la primera inmunoterapia que se utiliza en primera línea en el tratamiento del CPCNP si el cáncer sobreexpresa PDL1 y no tiene mutaciones en EGFR o ALK ; si ya se ha administrado quimioterapia, se puede utilizar pembrolizumab como tratamiento de segunda línea, pero si el cáncer tiene mutaciones en EGFR o ALK, se deben utilizar primero agentes dirigidos a esas mutaciones. La evaluación de PDL1 debe realizarse con un diagnóstico complementario validado y aprobado . [ cita requerida ]
El pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas mejoró significativamente con la introducción de la inmunoterapia. [57] Las personas con tumor en el que PDL-1 expresaba más de la mitad o más de las células tumorales lograron una supervivencia general media de 30 meses con pembrolizumab. [61] [62]
El mobocertinib (Exkivity) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2021 y está indicado para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones de inserción del exón 20 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA, cuya enfermedad haya progresado durante o después de la quimioterapia basada en platino. [63] [64] En octubre de 2023, el fabricante, Takeda, retiró voluntariamente el mobocertinib del uso en los Estados Unidos. En los ensayos clínicos de fase 3, el fármaco no mostró un efecto significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP). [65]
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