La β-endorfina ( beta -endorfina) es un neuropéptido opioide endógeno y una hormona peptídica que se produce en ciertas neuronas dentro del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico . [1] Es una de las tres endorfinas que se producen en los seres humanos, las otras de las cuales incluyen α-endorfina y γ-endorfina . [2]
Existen múltiples formas de β-endorfinas con la secuencia completa Tyr - Gly -Gly- Phe - Met - Thr - Ser - Glu - Lys -Ser- Gln -Thr- Pro - Leu - Val -Thr-Leu-Phe-Lys- Asn - Ala - Ile -Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu (31 aminoácidos) denominada β-endorfina(1-31) y variantes truncadas a los primeros 26 y 27 aminoácidos como β-endorfina(1-26) y β-endorfina(1-27). [1] [3] [4] Sin embargo, la β-endorfina (1-31) es la única forma que posee un potente efecto analgésico y es la forma primaria ubicada en la glándula pituitaria anterior y en regiones como el hipotálamo, el mesencéfalo y la amígdala. [5] Los primeros 16 aminoácidos son idénticos a la α-endorfina. La β-endorfina se considera parte de las clases de neuropéptidos opioides y endorfinas endógenos; [1] todos los péptidos opioides endógenos establecidos contienen la misma secuencia de aminoácidos N-terminal, Tyr-Gly-Gly-Phe, seguida de -Met o -Leu . [1]
Se sabe que la función de la β-endorfina está asociada con el hambre , la emoción, el dolor , el cuidado maternal, el comportamiento sexual y la cognición de recompensa . En el sentido más amplio, la β-endorfina se utiliza principalmente en el cuerpo para reducir el estrés y mantener la homeostasis. En la investigación conductual, los estudios han demostrado que la β-endorfina se libera a través de la transmisión de volumen al sistema ventricular en respuesta a una variedad de estímulos, y en particular a estímulos nuevos . [6]
La β-endorfina se encuentra en las neuronas del hipotálamo , así como en la glándula pituitaria . Se deriva de la β-lipotropina , que se produce en la glándula pituitaria a partir de un precursor peptídico más grande, la proopiomelanocortina (POMC). [7] La POMC se escinde en dos neuropéptidos, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la β-lipotropina. [8] La formación de β-endorfina es entonces el resultado de la escisión de la región C-terminal de la β-lipotropina, produciendo un neuropéptido de 31 aminoácidos de longitud con una estructura secundaria alfa-helicoidal. Sin embargo, la POMC también da lugar a otras hormonas peptídicas, incluidas la hormona estimulante de los melanocitos α y γ (MSH), resultante del procesamiento intracelular por enzimas internas conocidas como convertasas de prohormonas .
Un factor significativo que diferencia a la β-endorfina de otros opioides endógenos es su alta afinidad y efecto duradero sobre los receptores opioides μ . [7] La estructura de la β-endorfina explica en parte esto a través de su resistencia a las enzimas proteolíticas , ya que su estructura secundaria la hace menos vulnerable a la degradación. [7]
Se dice que la función de la β-endorfina se divide en dos categorías principales: función local y función global. La función global de la β-endorfina está relacionada con la disminución del estrés corporal y el mantenimiento de la homeostasis, lo que resulta en el manejo del dolor, efectos de recompensa y estabilidad conductual. La β-endorfina en vías globales se difunde a diferentes partes del cuerpo a través del líquido cefalorraquídeo en la médula espinal, lo que permite que la liberación de β-endorfina afecte al sistema nervioso periférico. La función localizada de la β-endorfina da como resultado la liberación de β-endorfina en diferentes regiones del cerebro, como la amígdala o el hipotálamo. [6] Los dos métodos principales por los cuales se utiliza la β-endorfina en el cuerpo son la acción hormonal periférica [9] y la neurorregulación. Se considera que actúa tanto como neurotransmisor como neuromodulador, ya que produce efectos en objetivos distantes que tienen mayor estabilidad y longevidad en comparación con otros neurotransmisores. [5] La β-endorfina y otras encefalinas suelen liberarse junto con la ACTH para modular el funcionamiento del sistema hormonal. La neurorregulación por la β-endorfina se produce a través de la interferencia con la función de otro neuropéptido, ya sea por inhibición directa de la liberación del neuropéptido o por inducción de una cascada de señalización que reduce los efectos de un neuropéptido. [8]
La β-endorfina es un agonista de los receptores opioides ; se une preferentemente al receptor opioide μ . [1] La evidencia sugiere que sirve como un ligando endógeno primario para el receptor opioide μ , [1] [10] el mismo receptor al que las sustancias químicas extraídas del opio , como la morfina , derivan sus propiedades analgésicas . La β-endorfina tiene la mayor afinidad de unión de cualquier opioide endógeno para el receptor opioide μ. [1] [7] [10] Los receptores opioides son una clase de receptores acoplados a proteína G , de modo que cuando la β-endorfina u otro opioide se une, se induce una cascada de señalización en la célula. [11] Sin embargo, la acetilación del extremo N de la β-endorfina inactiva el neuropéptido, evitando que se una a su receptor. [7] Los receptores opioides se distribuyen por todo el sistema nervioso central y dentro del tejido periférico de origen neural y no neural. También se encuentran en altas concentraciones en la sustancia gris periacueductal , el locus coeruleus y la médula ventromedial rostral . [12]
Los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) son proteínas de membrana importantes que median la despolarización de las neuronas y desempeñan un papel importante en la promoción de la liberación de neurotransmisores. Cuando las moléculas de endorfinas se unen a los receptores opioides, las proteínas G se activan y se disocian en sus subunidades constituyentes Gα y Gβγ. La subunidad Gβγ se une al bucle intracelular entre las dos hélices transmembrana del VDCC. Cuando la subunidad se une al canal de calcio dependiente de voltaje, produce un bloqueo dependiente de voltaje, que inhibe el canal, impidiendo el flujo de iones de calcio hacia la neurona. El canal de potasio rectificador interno acoplado a la proteína G también está incrustado en la membrana celular . Cuando una molécula de Gβγ o Gα(GTP) se une al extremo C del canal de potasio, se activa y los iones de potasio se bombean fuera de la neurona. [13] [14] La activación del canal de potasio y la posterior desactivación del canal de calcio provoca la hiperpolarización de la membrana . Esto es cuando hay un cambio en el potencial de la membrana, de modo que se vuelve más negativo. La reducción de iones de calcio provoca una reducción de la liberación de neurotransmisores porque el calcio es esencial para que este evento ocurra. [15] Esto significa que los neurotransmisores como el glutamato y la sustancia P no pueden liberarse desde la terminal presináptica de las neuronas. Estos neurotransmisores son vitales en la transmisión del dolor, y como la β-endorfina reduce la liberación de estas sustancias, hay un fuerte efecto analgésico.
La β-endorfina se ha estudiado principalmente por su influencia en la nocicepción (es decir, la percepción del dolor ). La β-endorfina modula la percepción del dolor tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico . Cuando se percibe dolor, los receptores del dolor ( nociceptores ) envían señales al asta dorsal de la médula espinal y luego hasta el hipotálamo a través de la liberación de un neuropéptido llamado sustancia P. [ 8] [6] [16] [17] En el sistema nervioso periférico , esta señal provoca el reclutamiento de linfocitos T , glóbulos blancos del sistema inmunológico, a la zona donde se percibió el dolor. [17] Los linfocitos T liberan β-endorfina en esta región localizada, lo que le permite unirse a los receptores opioides, causando una inhibición directa de la sustancia P. [17] [18] En el sistema nervioso central , la β-endorfina se une a los receptores opioides en la raíz dorsal e inhibe la liberación de la sustancia P en la médula espinal, reduciendo el número de señales de dolor excitatorias enviadas al cerebro. [17] [16] El hipotálamo responde a la señal de dolor liberando β-endorfina a través de la red gris periacueductal , que actúa principalmente para inhibir la liberación de GABA , un neurotransmisor que previene la liberación de dopamina . [8] [16] Por lo tanto, la inhibición de la liberación de GABA por β-endorfina permite una mayor liberación de dopamina, contribuyendo en parte al efecto analgésico de la β-endorfina. [8] [16] La combinación de estas vías reduce la sensación de dolor, lo que permite que el cuerpo detenga un impulso de dolor una vez enviado.
La β-endorfina tiene aproximadamente entre 18 y 33 veces la potencia analgésica de la morfina , [19] aunque su efecto hormonal depende de la especie. [9]
La liberación de β-endorfina en respuesta al ejercicio se conoce y se ha estudiado al menos desde la década de 1980. [20] Los estudios han demostrado que las concentraciones séricas de opioides endógenos, en particular β-endorfina y β-lipotropina , aumentan en respuesta tanto al ejercicio agudo como al entrenamiento. [20] La liberación de β-endorfina durante el ejercicio está asociada con un fenómeno conocido coloquialmente en la cultura popular como la euforia del corredor . [21]
Hay evidencia de que la β-endorfina se libera en respuesta a la radiación ultravioleta , ya sea a través de la exposición al sol o del bronceado artificial. [22] Se cree que esto contribuye al comportamiento adictivo entre los bañistas excesivos y los usuarios de bronceado artificial a pesar de los riesgos para la salud.
Los estudios sugieren que las β-endorfinas podrían estar relacionadas con la adicción al alcohol debido a su participación en el sistema de recompensa mesolímbico del cerebro [23] . El consumo de alcohol provoca un aumento en la liberación de β-endorfinas en las regiones del sistema de recompensa del cerebro. El consumo regular y a largo plazo de alcohol conduce, en consecuencia, a un déficit en los niveles de β-endorfinas que requiere un consumo continuo de alcohol para reponerse. Las personas con una deficiencia de β-endorfinas debido a la genética pueden ser más vulnerables a la adicción al alcohol como resultado. [24]
La β-endorfina actúa como un agonista que se une a varios tipos de receptores acoplados a proteína G (GPCR), en particular a los receptores opioides mu, delta y kappa. Los receptores son responsables de la analgesia supraespinal. [ cita médica requerida ]
La β-endorfina fue descubierta en extractos de pituitaria de camello por CH Li y David Chung. [25] La estructura primaria de la β-endorfina se determinó sin que se supiera 10 años antes, cuando Li y sus colegas analizaron la secuencia de otro neuropéptido producido en la glándula pituitaria, la γ-lipotropina . Observaron que la región C-terminal de este neuropéptido era similar a la de algunas encefalinas , lo que sugiere que puede tener una función similar a estos neuropéptidos. La secuencia C-terminal de la γ-lipotropina resultó ser la secuencia primaria de la β-endorfina. [7]
Péptidos opioides
β-endorfina (también una hormona pituitaria) ...
Los péptidos opioides están codificados por tres genes distintos. Estos precursores incluyen POMC, del cual se derivan el péptido opioide β-endorfina y varios péptidos no opioides, como se discutió anteriormente; proencefalina, de la cual se derivan met-encefalina y leu-encefalina; y prodinorfina, que es el precursor de la dinorfina y péptidos relacionados. Aunque provienen de diferentes precursores, los péptidos opioides comparten una identidad significativa en la secuencia de aminoácidos. Específicamente, todos los opioides endógenos bien validados contienen los mismos cuatro aminoácidos N-terminales (Tyr-Gly-Gly-Phe), seguidos de Met o Leu ... Entre los péptidos opioides endógenos, la β-endorfina se une preferentemente a los receptores μ. ... Secuencias de péptidos opioides compartidas. Aunque varían en longitud desde tan sólo cinco aminoácidos (encefalinas) hasta 31 (β-endorfinas), los péptidos opioides endógenos que se muestran aquí contienen una secuencia N-terminal compartida seguida de Met o Leu.
Principales agonistas endógenos (humanos)
β-endorfina (POMC, P01189), [Met]encefalina (PENK, P01210), [Leu]encefalina (PENK, P01210) ...
Comentarios: La β-endorfina es el ligando endógeno de mayor potencia.