El gen POMC se encuentra en el cromosoma 2p23.3. El gen POMC se expresa tanto en el lóbulo anterior como en el intermedio de la glándula pituitaria. Este gen codifica un precursor de hormona polipeptídica de 285 aminoácidos que sufre un procesamiento postraduccional extenso y específico del tejido mediante escisión por enzimas similares a la subtilisina conocidas como convertasas prohormonales . La proteína codificada se sintetiza principalmente en las células corticotropas de la pituitaria anterior , donde se utilizan cuatro sitios de escisión; la adrenocorticotropina (ACTH), esencial para la esteroidogénesis normal y el mantenimiento del peso suprarrenal normal, y la β-lipotropina son los principales productos finales. Sin embargo, hay al menos ocho sitios de escisión potenciales dentro del precursor polipeptídico y, dependiendo del tipo de tejido y de las convertasas disponibles, el procesamiento puede producir hasta diez péptidos biológicamente activos involucrados en diversas funciones celulares. Los sitios de escisión consisten en las secuencias Arg-Lys, Lys-Arg o Lys-Lys. Las enzimas responsables del procesamiento de los péptidos POMC incluyen la prohormona convertasa 1 (PC1), la prohormona convertasa 2 (PC2), la carboxipeptidasa E (CPE), la peptidil α-amidante monooxigenasa (PAM), la N -acetiltransferasa (N-AT) y la prolilcarboxipeptidasa (PRCP). [ cita requerida ]
El procesamiento de POMC implica glicosilaciones, acetilaciones y una extensa escisión proteolítica en sitios que contienen regiones de secuencias proteicas básicas. Sin embargo, las proteasas que reconocen estos sitios de escisión son específicas de cada tejido. En algunos tejidos, incluidos el hipotálamo , la placenta y el epitelio , se pueden utilizar todos los sitios de escisión, lo que da lugar a péptidos con funciones en la homeostasis del dolor y la energía , la estimulación de los melanocitos y la modulación inmunitaria. Estos incluyen varias melanotropinas , lipotropinas y endorfinas distintas que están contenidas dentro de los péptidos adrenocorticotropina y β-lipotropina. [ cita requerida ]
Los niveles de proopiomelanocortina ( pomc ) están regulados indirectamente en algunos animales por el fotoperiodo . Se refiere a las horas de luz durante un día y cambia a lo largo de las estaciones. Su regulación depende de la vía de las hormonas tiroideas que está regulada directamente por el fotoperiodo. Un ejemplo son los hámsteres siberianos que experimentan cambios estacionales fisiológicos dependientes del fotoperiodo. Durante la primavera en esta especie, cuando hay más de 13 horas de luz al día, la yodotironina desyodasa 2 (DIO2) promueve la conversión de la prohormona tiroxina (T4) a la hormona activa triyodotironina (T3) a través de la eliminación de un átomo de yodo en el anillo exterior. Permite que T3 se una al receptor de la hormona tiroidea (TR), que luego se une a los elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) en la secuencia de ADN. La secuencia promotora proximal de pomc contiene dos semisitios del receptor tiroideo 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA y TCA-CCT-GGA, lo que indica que la T3 puede ser capaz de regular directamente la transcripción de pomc . Por este motivo, durante la primavera y principios del verano, el nivel de pomc aumenta debido al aumento del nivel de T3. [8]
Sin embargo, durante el otoño y el invierno, cuando hay menos de 13 horas de luz al día, la yodotironina desiodinasa 3 elimina un átomo de yodo que convierte la tiroxina en la inactiva triyodotironina inversa (rT3), o que convierte la triyodotironina activa en diyodotironina (T2). En consecuencia, hay menos T3 y se bloquea la transcripción de pomc , lo que reduce sus niveles durante estas estaciones. [9]
Regulación de la proopiomelanocortina por el fotoperiodo y las hormonas tiroideas
Aún no se han documentado adecuadamente las influencias de los fotoperíodos sobre cambios endocrinos biológicos similares relevantes que demuestren modificaciones en la regulación de la hormona tiroidea en humanos.
Derivados
derivados de proopiomelanocortina
La gran molécula de POMC es fuente de varias sustancias biológicamente activas importantes. La POMC se puede descomponer enzimáticamente en los siguientes péptidos :
Péptido N -terminal de proopiomelanocortina (NPP o pro-γ-MSH)
α-melanotropina (hormona estimulante de los α-melanos o α-MSH)
Aunque los 5 aminoácidos N-terminales de la β-endorfina son idénticos a la secuencia de la [Met]encefalina , [12] generalmente no se cree que la β-endorfina se convierta en [Met]encefalina. [ cita requerida ] En cambio, la [Met]encefalina se produce a partir de su propio precursor, la proencefalina A.
La producción de β-MSH ocurre en humanos pero no en ratones o ratas debido a la ausencia del sitio de procesamiento enzimático en el POMC de roedores.
Un estudio concluyó que un polimorfismo estaba asociado con niveles más altos de insulina en ayunas solo en pacientes obesos . Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la vía de la melanocortina puede modular el metabolismo de la glucosa en sujetos obesos, lo que indica una posible interacción entre genes y ambiente. La variante POMC puede estar involucrada en la historia natural de la obesidad poligénica , contribuyendo al vínculo entre la diabetes tipo 2 y la obesidad. [15]
Los pacientes sépticos presentan concentraciones plasmáticas circulantes aumentadas de POMC. [16] Actualmente se está investigando la importancia clínica. Un aumento adicional de la disponibilidad sistémica de glucocorticoides mediante la infusión de hidrocortisona en ratones sépticos resultó en una supresión de ACTH , un producto final de POMC, pero no en una supresión de POMC. [17]
Perros
Una mutación por deleción común en los perros Labrador Retriever y Flat-Coated Retriever está asociada con un mayor interés en la comida y la posterior obesidad. [18]
Objetivo del fármaco
La POMC se utiliza como diana de un medicamento para tratar la obesidad en humanos. La combinación de bupropión y naltrexona actúa a través de las neuronas POMC hipotalámicas para disminuir el apetito. [19]
Se ha tratado a dos humanos con deficiencia de POMC con setmelanotida , un agonista del receptor de melanocortina-4. [20]
Interacciones
Se ha demostrado que la proopiomelanocortina interactúa con el receptor de melanocortina 4. [ 21] [22] Los agonistas endógenos del receptor de melanocortina 4 incluyen α-MSH , β-MSH , γ-MSH y ACTH . El hecho de que todos ellos sean productos de escisión de POMC debería sugerir mecanismos probables de esta interacción. [ cita requerida ]
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Este artículo incorpora material de dominio público de la colección de secuencias de referencia. Centro Nacional de Información Biotecnológica .