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Aptámero

Izquierda: aptámero no unido. Derecha: el aptámero unido a su proteína diana. La proteína está en amarillo. Las partes del aptámero que cambian de forma cuando se une a su diana están en azul, mientras que las partes que no cambian están en naranja. Las partes del aptámero que entran en contacto con la proteína están resaltadas en rojo.
Células de cáncer de mama incubadas con aptámeros que se unen selectivamente a los biomarcadores de las células cancerosas, pero no a las células sanas. Los aptámeros están unidos a Alexa Fluor 594 , una molécula que brilla en rojo bajo la luz ultravioleta . Este tipo de prueba permite a un médico o investigador identificar células cancerosas en una muestra de tejido de un paciente .

Los aptámeros son oligómeros de ssDNA , ARN , XNA o péptidos artificiales que se unen a una molécula diana específica o una familia de moléculas diana. Presentan un rango de afinidades ( K D en el rango de pM a μM), [1] [2] con niveles variables de unión fuera del objetivo [3] y, a veces, se clasifican como anticuerpos químicos . Los aptámeros y los anticuerpos se pueden utilizar en muchas de las mismas aplicaciones, pero la estructura basada en ácidos nucleicos de los aptámeros, que son principalmente oligonucleótidos , es muy diferente de la estructura basada en aminoácidos de los anticuerpos, que son proteínas . Esta diferencia puede hacer que los aptámeros sean una mejor opción que los anticuerpos para algunos propósitos (ver reemplazo de anticuerpos).

Los aptámeros se utilizan en la investigación biológica de laboratorio y en pruebas médicas . Si se combinan varios aptámeros en un único ensayo , pueden medir grandes cantidades de proteínas diferentes en una muestra . Se pueden utilizar para identificar marcadores moleculares de enfermedades o pueden funcionar como fármacos , sistemas de administración de fármacos y sistemas de liberación controlada de fármacos . También se utilizan en otras tareas de ingeniería molecular .

La mayoría de los aptámeros se originan a partir de SELEX , una familia de experimentos de probeta para encontrar aptámeros útiles en un conjunto masivo de secuencias de ADN diferentes. Este proceso es muy parecido a la selección natural , la evolución dirigida o la selección artificial. En SELEX, el investigador selecciona repetidamente los mejores aptámeros de una biblioteca de ADN inicial compuesta por alrededor de un cuatrillón de fragmentos diferentes de ADN o ARN generados aleatoriamente . Después de SELEX, el investigador puede mutar o cambiar la química de los aptámeros y hacer otra selección, o puede usar procesos de diseño racional para diseñar mejoras. También existen métodos no SELEX para descubrir aptámeros.

Los investigadores optimizan los aptámeros para lograr una variedad de características beneficiosas. La característica más importante es la unión específica y sensible al objetivo elegido. Cuando los aptámeros se exponen a fluidos corporales, como en pruebas de suero o terapias con aptámeros, a menudo es importante que resistan la digestión por proteínas que destruyen ADN y ARN . Los aptámeros terapéuticos a menudo deben modificarse para eliminarse lentamente del cuerpo . Los aptámeros que cambian su forma drásticamente cuando se unen a su objetivo son útiles como interruptores moleculares para encender y apagar un sensor. Algunos aptámeros están diseñados para encajar en un biosensor o en una prueba de una muestra biológica . Puede ser útil en algunos casos que el aptámero logre un nivel o velocidad de unión predefinidos . Como el rendimiento de la síntesis utilizada para producir aptámeros conocidos se reduce rápidamente para secuencias más largas, [4] los investigadores a menudo truncan los aptámeros a la secuencia de unión mínima para reducir el costo de producción.

Etimología

La palabra "aptámero" es un neologismo acuñado por Andrew Ellington y Jack Szostak en su primera publicación sobre el tema. No proporcionaron una definición precisa, afirmando: "Hemos denominado a estas secuencias de ARN individuales 'aptámeros', del latín ' aptus ', encajar". [5]

La palabra en sí, sin embargo, deriva del término griego ἅπτω , conectar o encajar (como lo usaba Homero (c. siglo VIII a. C.) [6] [7] ) y μέρος, un componente de algo más grande. [8]

Clasificación

Un aptámero típico es un ligando generado sintéticamente que explota la diversidad combinatoria de ADN, ARN, XNA o péptido para lograr una unión fuerte y específica para una molécula objetivo particular o una familia de moléculas objetivo. Los aptámeros se clasifican ocasionalmente como "anticuerpos químicos" o "imitadores de anticuerpos" . [9] Sin embargo, la mayoría de los aptámeros son pequeños, con un peso molecular de 6-30 kDa, en contraste con el tamaño de 150 kDa de los anticuerpos, y contienen un sitio de unión en lugar de las dos regiones de unión al antígeno coincidentes de un anticuerpo típico.

Historia

Jack Szostak, premio Nobel y uno de los inventores de SELEX y los aptámeros.

Desde su primera aplicación en 1967, [10] las metodologías de evolución dirigida se han utilizado para desarrollar biomoléculas con nuevas propiedades y funciones. Los primeros ejemplos incluyen la modificación del sistema de replicación del bacteriófago Qbeta y la generación de ribozimas con actividad de escisión modificada . [11]

En 1990, dos equipos desarrollaron y publicaron de forma independiente los métodos SELEX ( Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment ) y generaron aptámeros de ARN: el laboratorio de Larry Gold, que utilizó el término SELEX para su proceso de selección de ligandos de ARN contra la ADN polimerasa T4 [12] y el laboratorio de Jack Szostak , que seleccionó ligandos de ARN contra varios colorantes orgánicos . [5] [13] Dos años más tarde, el laboratorio de Szostak y Gilead Sciences , actuando de forma independiente entre sí, utilizaron esquemas de selección in vitro para generar aptámeros de ADN para colorantes orgánicos [14] y trombina humana , [15] respectivamente. En 2001, SELEX fue automatizado por J. Colin Cox en el laboratorio de Ellington, reduciendo la duración de un experimento de selección de semanas a solo tres días. [16] [17] [18]

En 2002, dos grupos dirigidos por Ronald Breaker y Evgeny Nudler publicaron la primera evidencia definitiva de un riboswitch , un elemento regulador genético basado en ácidos nucleicos , cuya existencia se había sospechado previamente. Los riboswitches poseen propiedades de reconocimiento molecular similares a los aptámeros. Este descubrimiento agregó apoyo a la hipótesis del mundo del ARN , una etapa postulada en el tiempo en el origen de la vida en la Tierra . [19]

Propiedades

Estructura

La compleja y diversa estructura secundaria y terciaria de los aptámeros, como se muestra en este esquema de la estructura secundaria de un aptámero, es lo que les permite unirse a su objetivo de forma fuerte y específica. El apareamiento de bases complementarias es visible en las líneas negras que conectan algunas bases GC y AT. Esta es una característica de los ácidos nucleicos que no existe en los aminoácidos de los anticuerpos. Ayuda a los aptámeros a formar estas estructuras únicas. Las regiones de horquilla (en rojo), que dependen de este apareamiento de bases, mejoran la estabilidad del aptámero a diferentes temperaturas. Esta imagen también muestra ejemplos de modificaciones químicas del aptámero base. Dos bases no naturales, que mejoran la durabilidad, están en amarillo. La molécula de biotina se une con extrema fuerza a la estreptavidina , lo que permite que el aptámero se ancle a otras moléculas o a una superficie en sensores y ensayos.

La mayoría de los aptámeros se basan en una secuencia de oligómeros específica de 20-100 bases y 3-20 kDa . Algunos tienen modificaciones químicas para mejoras funcionales o compatibilidad con sistemas moleculares diseñados más grandes. Las químicas de aptámeros de ADN, ARN, XNA y péptidos pueden ofrecer perfiles distintos en términos de estabilidad de almacenamiento, durabilidad en suero o in vivo , especificidad y sensibilidad, costo, facilidad de generación, amplificación y caracterización, y familiaridad para los usuarios. Por lo general, los aptámeros basados ​​en ADN y ARN exhiben baja inmunogenicidad , son amplificables mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y tienen una estructura secundaria y una estructura terciaria complejas . [20] [21] [22] [23] Los aptámeros basados ​​en ADN y XNA exhiben una estabilidad de almacenamiento superior. Los aptámeros basados ​​en XNA pueden introducir diversidad química adicional para aumentar la afinidad de unión o una mayor durabilidad en suero o in vivo .

Como existen 22 aminoácidos codificados genéticamente y más de 500 de origen natural , los aptámeros peptídicos, así como los anticuerpos, tienen una diversidad combinatoria potencial mucho mayor por unidad de longitud en relación con los 4 ácidos nucleicos del ADN o ARN. [24] Las modificaciones químicas de las bases o cadenas principales de los ácidos nucleicos aumentan la diversidad química de las bases de los ácidos nucleicos estándar. [25]

Los aptámeros divididos se componen de dos o más cadenas de ADN que son piezas de un aptámero parental más grande que se ha roto en dos por una muesca molecular . [26] La capacidad de cada cadena componente para unirse a los objetivos dependerá de la ubicación de la muesca, así como de las estructuras secundarias de las cadenas hijas. [27] La ​​presencia de una molécula objetivo respalda la unión de fragmentos de ADN. Esto se puede utilizar como base para biosensores. [28] Una vez ensambladas, las dos cadenas de ADN separadas se pueden ligar en una sola cadena.

Los aptámeros no modificados se eliminan rápidamente del torrente sanguíneo , con una vida media de segundos a horas. Esto se debe principalmente a la degradación por nucleasas , que destruyen físicamente los aptámeros, así como a la eliminación por los riñones , resultado del bajo peso molecular y tamaño del aptámero. Varias modificaciones, como las pirimidinas sustituidas con flúor en 2' y el enlace de polietilenglicol (PEG), permiten una vida media sérica de días a semanas. La PEGilación puede agregar suficiente masa y tamaño para evitar la eliminación por los riñones in vivo . Los aptámeros no modificados pueden tratar trastornos de la coagulación . El problema de la eliminación y la digestión por nucleasas disminuye cuando se aplican al ojo , donde hay una menor concentración de nucleasa y la tasa de eliminación es menor. [29] La eliminación rápida del suero también puede ser útil en algunas aplicaciones, como la obtención de imágenes de diagnóstico in vivo . [30]

En un estudio sobre aptámeros [31] diseñados para unirse a proteínas asociadas con la infección por Ébola, se realizó una comparación entre tres aptámeros aislados por su capacidad para unirse a la proteína diana sGP del virus del Ébola. Aunque estos aptámeros varían tanto en secuencia como en estructura, exhiben afinidades relativas notablemente similares por sGP del virus del Ébola y del SUDV, así como por GP1.2 del virus del Ébola. Cabe destacar que estos aptámeros demostraron un alto grado de especificidad por los productos del gen GP. Un aptámero, en particular, demostró ser eficaz como elemento de reconocimiento en un sensor electroquímico, lo que permitió la detección de sGP y GP1.2 en solución, así como de GP1.2 dentro de un contexto de membrana. Los resultados de esta investigación apuntan a la intrigante posibilidad de que ciertas regiones en las superficies de las proteínas puedan poseer cualidades aptatrópicas. La identificación de las características clave de dichos sitios, junto con predicciones estructurales en 3-D mejoradas para los aptámeros, tiene el potencial de mejorar la precisión de la predicción de los sitios de interacción de los aptámeros en las proteínas. Esto, a su vez, puede ayudar a identificar aptámeros con una mayor probabilidad de unirse a proteínas con alta afinidad, así como a arrojar luz sobre las mutaciones de proteínas que podrían afectar significativamente la unión de aptámeros. Esta comprensión integral de las interacciones basadas en la estructura entre aptámeros y proteínas es vital para refinar la predictibilidad computacional de la unión aptámero-proteína. Además, tiene el potencial de eliminar eventualmente la necesidad del protocolo experimental SELEX.

Objetivos

Los objetivos de los aptámeros pueden incluir moléculas pequeñas e iones de metales pesados , ligandos más grandes como proteínas e incluso células enteras. [32] [33] Estos objetivos incluyen lisozima , [34] trombina , [35] [36] elemento de respuesta transactiva del virus de la inmunodeficiencia humana ( TAR del VIH ), [37] hemina , [38] interferón γ , [39] factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), [40] [41] antígeno prostático específico (PSA), [42] [43] dopamina , [44] y el oncogén no clásico , factor de choque térmico 1 (HSF1). [45]

Se han generado aptámeros contra células cancerosas, [46] priones , [47] bacterias, [48] y virus. Los objetivos virales de los aptámeros incluyen los virus de la influenza A y B , [49] el virus respiratorio sincitial (VRS), [49] el coronavirus del SARS (SARS-CoV) [49] y el SARS-CoV-2 . [50]

Los aptámeros pueden ser particularmente útiles para la proteómica de las ciencias ambientales . [51] Los anticuerpos, como otras proteínas, son más difíciles de secuenciar que los ácidos nucleicos. También son costosos de mantener y producir, y están en constante riesgo de contaminación, ya que se producen a través de cultivos celulares o se extraen del suero animal. Por esta razón, los investigadores interesados ​​en proteínas y especies poco estudiadas pueden encontrar que las empresas no producirán, mantendrán o validarán adecuadamente la calidad de los anticuerpos contra su objetivo de interés. [52] Por el contrario, los aptámeros son fáciles de secuenciar y no cuesta nada mantenerlos, ya que su estructura exacta se puede almacenar digitalmente y sintetizar a pedido. Esto puede hacerlos más viables económicamente como herramientas de investigación para sujetos de investigación biológica con fondos insuficientes. Existen aptámeros para compuestos vegetales, como la teofilina (que se encuentra en el té ) [53] y el ácido abscísico (una hormona inmune vegetal). [54] Se ha desarrollado un aptámero contra la a-amanitina (la toxina que causa el envenenamiento letal por Amanita ), un ejemplo de un aptámero contra un objetivo de hongo . [55]

Las aplicaciones de los aptámeros se pueden agrupar aproximadamente en categorías de detección, terapéutica, producción de reactivos e ingeniería. Las aplicaciones de detección son importantes en aplicaciones ambientales, biomédicas, epidemiológicas , de bioseguridad y de investigación básica, donde los aptámeros actúan como sondas en ensayos, métodos de imagenología, ensayos de diagnóstico y biosensores. [32] [56] [57] [58] [59] [60] En aplicaciones terapéuticas y medicina de precisión , los aptámeros pueden funcionar como fármacos, [61] como vehículos de administración de fármacos dirigidos , [62] como mecanismos de liberación controlada y como reactivos para el descubrimiento de fármacos a través de un cribado de alto rendimiento para moléculas pequeñas [63] y proteínas. [64] [65] Los aptámeros tienen aplicación para el control de calidad, purificación y monitoreo de la producción de proteínas. [66] [67] [68] Pueden funcionar en aplicaciones de ingeniería molecular como una forma de modificar proteínas, como mejorar la ADN polimerasa para hacer que la PCR sea más confiable. [69] [70] [71] [72]

Debido a que la afinidad del aptámero también afecta su rango dinámico y límite de detección, los aptámeros con una afinidad menor pueden ser deseables cuando se analizan altas concentraciones de una molécula objetivo. [73] La cromatografía de afinidad también depende de la capacidad del reactivo de afinidad, como un aptámero, para unirse y liberar su objetivo, y las afinidades menores pueden ayudar en la liberación de la molécula objetivo. [74] Por lo tanto, las aplicaciones específicas determinan el rango útil para la afinidad del aptámero.

Reemplazo de anticuerpos

Los aptámeros pueden reemplazar a los anticuerpos en muchas aplicaciones biotecnológicas . [75] [52] En la investigación de laboratorio y el diagnóstico clínico, se pueden utilizar en versiones basadas en aptámeros de inmunoensayos , incluyendo el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) , [76] transferencia Western , [77] inmunohistoquímica (IHC) , [78] y citometría de flujo . [79] Como terapéuticos, pueden funcionar como agonistas o antagonistas de su ligando. [80] Si bien los anticuerpos son una tecnología familiar con un mercado bien desarrollado, los aptámeros son una tecnología relativamente nueva para la mayoría de los investigadores, y se han generado aptámeros contra solo una fracción de objetivos de investigación importantes. [81] A diferencia de los anticuerpos, los aptámeros no modificados son más susceptibles a la digestión por nucleasas en suero y al aclaramiento renal in vivo . Los aptámeros son mucho más pequeños en tamaño y masa que los anticuerpos, lo que podría ser un factor relevante para elegir cuál es el más adecuado para una aplicación determinada. Cuando los aptámeros están disponibles para una aplicación particular, sus ventajas sobre los anticuerpos incluyen una inmunogenicidad potencialmente menor, mayor replicabilidad y menor costo, un mayor nivel de control debido a las condiciones de selección in vitro y la capacidad de ser diseñados de manera eficiente para lograr durabilidad, especificidad y sensibilidad. [82]

Además, los aptámeros contribuyen a la reducción del uso de animales de investigación . [83] Si bien los anticuerpos a menudo dependen de los animales para el descubrimiento inicial, así como para la producción en el caso de los anticuerpos policlonales , tanto la selección como la producción de aptámeros generalmente no requieren la participación de animales. Sin embargo, los métodos de presentación de fagos permiten la selección de anticuerpos in vitro , seguida de la producción a partir de una línea celular monoclonal , lo que evita por completo el uso de animales. [84]

Liberación controlada de terapias

La capacidad de los aptámeros de unirse de forma reversible a moléculas como las proteínas ha generado un creciente interés en su uso para facilitar la liberación controlada de biomoléculas terapéuticas, como los factores de crecimiento . Esto se puede lograr ajustando la fuerza de unión para liberar pasivamente los factores de crecimiento, [85] junto con la liberación activa a través de mecanismos como la hibridación del aptámero con oligonucleótidos complementarios [86] o el desdoblamiento del aptámero debido a las fuerzas de tracción celular. [87]

AptaBiD

AptaBiD (Aptamer-Facilitated Biomarker Discovery) es un método basado en aptámeros para el descubrimiento de biomarcadores . [88]

Aptámeros peptídicos

Si bien la mayoría de los aptámeros se basan en ADN, ARN o XNA, los aptámeros peptídicos [89] son ​​proteínas artificiales seleccionadas o diseñadas para unirse a moléculas objetivo específicas.

Estructura

Los aptámeros peptídicos consisten en uno o más bucles peptídicos de secuencia variable que se muestran en un andamiaje proteico. Los derivados conocidos como renacuajos, en los que las "cabezas" de los aptámeros peptídicos están unidas covalentemente a "colas" de ADN bicatenario de secuencia única, permiten la cuantificación de moléculas diana escasas en mezclas mediante PCR (utilizando, por ejemplo, la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real ) de sus colas de ADN. [90] Los péptidos que forman las regiones variables de los aptámeros se sintetizan como parte de la misma cadena polipeptídica que el andamiaje y están restringidos en sus extremos N y C por enlace a este. Esta doble restricción estructural disminuye la diversidad de las estructuras 3D que pueden adoptar las regiones variables, [91] y esta reducción en la diversidad estructural disminuye el costo entrópico de la unión molecular cuando la interacción con el objetivo hace que las regiones variables adopten una estructura uniforme.

Selección

El sistema de selección de aptámeros peptídicos más común es el sistema de doble híbrido de levadura . Los aptámeros peptídicos también se pueden seleccionar a partir de bibliotecas combinatorias de péptidos construidas mediante visualización de fagos y otras tecnologías de visualización de superficie como visualización de ARNm , visualización de ribosomas , visualización bacteriana y visualización de levadura . Estos procedimientos experimentales también se conocen como biopanning . Todos los péptidos seleccionados a partir de bibliotecas combinatorias de péptidos se han almacenado en la base de datos MimoDB . [92] [93]

Aplicaciones

Las bibliotecas de aptámeros peptídicos se han utilizado como "mutágenos" en estudios en los que un investigador introduce una biblioteca que expresa diferentes aptámeros peptídicos en una población celular, selecciona un fenotipo deseado e identifica los aptámeros que causan el fenotipo. Luego, el investigador utiliza esos aptámeros como cebos, por ejemplo, en pruebas de doble híbrido de levadura para identificar las proteínas celulares a las que se dirigen esos aptámeros. Dichos experimentos identifican proteínas particulares unidas por los aptámeros e interacciones proteicas que los aptámeros alteran para causar el fenotipo. [94] [95] Además, los aptámeros peptídicos derivatizados con fracciones funcionales apropiadas pueden causar una modificación postraduccional específica de sus proteínas objetivo o cambiar la localización subcelular de los objetivos. [96]

Este ensayo prueba la capacidad de dos tipos diferentes de aptámeros (V e I) para detectar sus respectivos objetivos proteicos (VEGF e IFN-y). Las etiquetas Apt1, Apt2, Apt3 y Apt4 están en orden decreciente de fuerza de unión (es decir, Apt1 es el aptámero más fuerte). Las letras DD, AD, DA y AA significan que tienen diferentes combinaciones de pares de bases no naturales. Esto causa la diferencia en sus fuerzas de unión. Las columnas "-" no tienen proteína y las columnas "+" sí la tienen. El aptámero con proteína (+) y sin proteína (-) se carga en pocillos en un gel y se mueve por los carriles de la columna. Si hay un objetivo presente, se unen y viajan más lentamente, debido a la carga del aptámero y la masa de la proteína. De lo contrario, el aptámero no unido se mueve rápidamente hasta el final del carril. La diferencia de posición entre las bandas "+" y "-" es el "cambio de movilidad". Esto permite al investigador detectar la presencia o ausencia de la proteína. La banda más oscura en los carriles V e I más a la izquierda muestra que una unión más fuerte entre el aptámero y el objetivo facilita la detección del objetivo en una cantidad dada de proteína objetivo en la muestra. La imagen inferior incluye urea desnaturalizante en el gel que altera la unión entre el aptámero y el objetivo en los aptámeros I más débiles, lo que muestra que la unión entre el aptámero y la proteína es, de hecho, lo que causó el cambio de movilidad.

Comunidad de investigación e industria

Los productos comerciales y las empresas basadas en aptámeros incluyen el fármaco Macugen (pegaptanib) [97] y la empresa de diagnóstico clínico SomaLogic. [98] La Sociedad Internacional de Aptámeros (INSOAP), una sociedad profesional para la comunidad de investigación de aptámeros, publica una revista dedicada al tema, Aptamers . Apta-index [99] es una base de datos actual que cataloga y simplifica el proceso de pedido de más de 700 aptámeros.

Véase también

Referencias

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Lectura adicional