Un anticuerpo monoclonal biespecífico ( BsMAb , BsAb ) es una proteína artificial que puede unirse simultáneamente a dos tipos diferentes de antígeno o dos epítopos diferentes en el mismo antígeno . [1] Los anticuerpos naturales normalmente solo se dirigen a un antígeno. Los BsAb se pueden fabricar en varios formatos estructurales. Los BsAb se pueden diseñar para reclutar y activar células inmunes, para interferir con la señalización del receptor e inactivar ligandos de señalización, y para forzar la asociación de complejos proteicos. [2] Los BsAb se han explorado para la inmunoterapia del cáncer , la administración de fármacos y la enfermedad de Alzheimer. [1] [3]
El concepto original de BsAbs fue propuesto por Nisonoff y sus colaboradores en la década de 1960, incluida la primera idea de la arquitectura de anticuerpos y otros hallazgos. [4] [5] En 1975, el problema de producir anticuerpos puros se resolvió con la creación de la tecnología de hibridoma , y llegó la nueva era de los anticuerpos monoclonales (MoAbs). [6] En 1983, Milstein y Cuello crearon la tecnología de hibridoma híbrido ( cuadroma ). [7] En 1988, el equipo de Huston inventó el fragmento variable de cadena única (scFv) para minimizar los problemas de replegamiento, que contiene el emparejamiento de dominios incorrecto o la agregación de especies de dos cadenas. [8] En 1996, los BsAbs se desarrollaron más cuando surgió la tecnología de perillas en agujeros. [1] [9]
Existen muchos formatos de BsAbs, pero las dos categorías principales son similares a IgG y no similares a IgG. [10] Los principales tipos de métodos de fabricación son los cuadromas, la conjugación química y la recombinación genética, y cada método da como resultado un formato único. [3] [11]
Este formato conserva la estructura tradicional de los anticuerpos monoclonales (mAb) de dos brazos Fab y una región Fc , excepto que los dos sitios Fab se unen a diferentes antígenos. Los tipos más comunes se denominan anticuerpos trifuncionales , ya que tienen tres sitios de unión únicos en el anticuerpo: las dos regiones Fab y la región Fc. Cada par de cadenas pesadas y ligeras proviene de un mAb único. La región Fc formada a partir de las dos cadenas pesadas forma el tercer sitio de unión. Estos BsAbs a menudo se fabrican con el método del cuadroma o hibridoma híbrido . [12] [13] [14]
Sin embargo, el método de los cuadros depende de la posibilidad de formar BsAb utilizables y puede ser ineficiente. Otro método para fabricar BsAb similares a IgG se denomina "perillas en agujeros" y se basa en la introducción de una mutación para un aminoácido grande en la cadena pesada de un mAb y una mutación para un aminoácido pequeño en la cadena pesada del otro mAb. Esto permite que las cadenas pesadas objetivo (y sus cadenas ligeras correspondientes) encajen mejor y hace que la producción de BsAb sea más confiable. [3] [11]
Existen otros BsAbs que carecen por completo de una región Fc, y por lo tanto conducen a estrategias de diseño relativamente simples. [1] Estos incluyen Fabs químicamente ligados , que consisten solo en las regiones Fab, y varios tipos de fragmentos variables monocatenarios bivalentes y trivalentes (ScFvs). También hay proteínas de fusión que imitan los dominios variables de dos anticuerpos. Los más desarrollados de estos nuevos formatos son los enganchadores de células T biespecíficos (BiTEs), que utilizan el enlazador G 4 S para conectar dos ScFvs (un anticuerpo CD3 ScFv y un antígeno asociado al tumor (TAA) o ScFv específico del tumor) para redirigir las células T a las células cancerosas para matar el objetivo. [15] [16] [17] Otras plataformas incluyen estructura antiparalela tetravalente (TandAbs) y solo VH (Bi-Nanobody). La plataforma TandAb está formada por una molécula de anticuerpo tetravalente que contiene dos sitios de unión para cada uno de dos antígenos. [18] En esta plataforma, el apareamiento inverso de dos cadenas peptídicas forma una molécula homodímera. Como ejemplo, AFM 11 se basa en la plataforma TandAbs y se dirige tanto a CD3 como a CD19 para lograr efectos terapéuticos. AFM 11 mostró una inhibición dependiente de la dosis de los tumores Raji in vivo . [19] La plataforma Bi-Nanobody forma una unión multiespecífica a través de la conexión entre las regiones VH de dos o más moléculas de anticuerpo. Los productos que se diseñan en base a esta plataforma son moléculas pequeñas y estas moléculas pequeñas tienen alta estabilidad y mejor permeabilidad tisular in vivo . [20] Aunque los BsAb no similares a IgG tienen un peso molecular bajo y, por lo tanto, una alta permeabilidad tisular tumoral, su vida media es relativamente corta y requieren múltiples dosis. [1]
A pesar de las considerables diferencias entre los distintos tipos y formatos de anticuerpos biespecíficos, sus procesos de fabricación se corresponden en varios pasos:
La unión de un BsAb a sus antígenos diana puede producir diversos efectos. La aplicación más utilizada de este enfoque es en la inmunoterapia del cáncer , donde los BsAb se diseñan para unirse simultáneamente a una célula citotóxica y a un objetivo (una célula tumoral ) que se va a destruir. Es posible observar el efecto puente que tienen los BsAb en las interacciones entre células T y células cancerosas utilizando imágenes de células vivas sin etiqueta . El catumaxomab , uno de los primeros anticuerpos trifuncionales aprobados para uso terapéutico, se une tanto a CD3 en células T citotóxicas como a EpCAM en adenocarcinomas humanos . [12] [13] La región Fc se une además a una célula que expresa receptores Fc , como un macrófago , una célula asesina natural o una célula dendrítica . Dado que la región Fc sigue intacta, esto permite que el BsAb desencadene respuestas inmunitarias comunes cuando es reconocido por un receptor Fc, como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos o la citotoxicidad dependiente del complemento . [14] [16]
El crecimiento de las células tumorales puede ser simulado o modulado por los receptores de tirosina quinasa (RTK), incluidos los miembros de la familia Her o el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Por lo tanto, las RTK son objetivos preferidos en la terapia del cáncer. Aunque ya se encuentran disponibles en el mercado IgG monoespecíficos dirigidos a RTK, como cetuximab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix), ambos dirigidos contra HER1, las células cancerosas pueden cambiar a una vía diferente para escapar de la inhibición del crecimiento generada por el bloqueo de una vía de señalización. Para mejorar la eficacia terapéutica, la interferencia/bloqueo simultáneo de dos (o más) vías de señalización RTK, logrado a través de la mediación de BsAb para inactivar las RTK o su ligando, reduce la posibilidad de los mecanismos de escape adoptados por las células tumorales. [22] [23]
Además, en un estudio sobre vacunas contra el virus del Ébola , se ha demostrado que se puede utilizar un anticuerpo DVD-Ig para impedir que el virus escape del endosoma . Los virus del Ébola infectan las células mediante endocitosis mediada por receptores . Los investigadores desarrollaron DVD-Ig en los que las regiones variables externas se unen a las glicoproteínas de la superficie de la capa viral y entran en la célula con el virus. Estas regiones externas se escinden en el endosoma viral, revelando las regiones variables internas que luego se unen tanto al virus como a los receptores internos en el endosoma. El bloqueo de la interacción entre el virus y las proteínas endosómicas evita que el virus escape del endosoma y prosiga la infección. [24]
Como ejemplo, emicizumab (anteriormente RG6013) es un derivado de IgG que contiene motivos de heterodimerización de la cadena H, que se combinó con el enfoque de la cadena ligera común para prevenir problemas de emparejamiento incorrecto de la cadena L. [25] [26] Con una composición bivalente, emicizumab reúne dos antígenos proteicos en un complejo. El factor IXa y el factor X en la cascada de coagulación son los antígenos cognados que están unidos por RG6013. Estos dos factores se unen mediante el factor de coagulación VIIIa en un individuo sano, mientras que los pacientes con trastorno hemorrágico hemofilia A no tienen VIIIa. El tratamiento actual de este trastorno es complementar a los pacientes con FVIII para reducir las complicaciones hemorrágicas. Pero el FVIII puede reconocerse como una proteína extraña en estos pacientes debido a la ausencia de esta proteína y, por lo tanto, se generará una respuesta inmune contra esta proteína. Además, el FVIII tiene una vida media corta (menos de 15 horas) y, por lo tanto, se elimina rápidamente. Sin embargo, el BsAb humanizado tiene una inmunogenicidad menor y una vida media sérica más larga en comparación con el FVIII y, por lo tanto, proporciona un mejor tratamiento para la hemofilia. [2]
La inmunoterapia contra el cáncer con anticuerpos monoclonales comunes no activa los linfocitos T porque las regiones Fab ya se utilizan para unirse a las células tumorales, y este tipo de células no tienen receptores Fc. [27] Los anticuerpos biespecíficos también tienen un potencial citotóxico más alto y se unen a antígenos que se expresan de manera relativamente débil. [28] La dosis efectiva es de alrededor de 0,01 mg·m −2 ·d −1 ( miligramos por metro cuadrado de superficie corporal por día), que es varios órdenes de magnitud menor que con los anticuerpos comunes. [27] Para los BsAbs no similares a IgG, su tamaño más pequeño les permite alcanzar antígenos que normalmente no están disponibles para los anticuerpos convencionales. [3] En el caso de las vacunas contra el ébola, este método permite que el anticuerpo se dirija a objetivos intracelulares que normalmente no son accesibles mediante los tratamientos con anticuerpos monoclonales tradicionales. [24]
Además, la selección de más de una molécula como diana puede ser útil para evitar la regulación de vías paralelas y evitar la resistencia al tratamiento. La unión o el bloqueo de múltiples dianas en una vía puede ser beneficioso para detener la enfermedad, ya que la mayoría de las enfermedades tienen efectos complejos y multifacéticos en todo el cuerpo. [29] Junto con las terapias combinadas, los BsAb se están utilizando cada vez más para tratar ciertos tipos de cáncer, ya que, con el tiempo, algunos tumores desarrollan resistencias a los inhibidores de puntos de control y/o moléculas coestimulantes. [30]
La FDA /EMA de EE. UU. ha aprobado varios fármacos bsAb y actualmente hay más de 180 en ensayos clínicos. El primer anticuerpo biespecífico en obtener la aprobación regulatoria, blinatumomab , se dirige a CD19 en células B y CD3 en células T, lo que lleva a la activación de células T y la destrucción de células B. [31] Desde entonces, la FDA de EE. UU. ha aprobado otros fármacos de anticuerpos biespecíficos: emicizumab , amivantamab , tebentafusp , faricimab , teclistamab , mosunetuzumab , epcoritamab , glofitamab . [32] Entre los programas bsAb actualmente en desarrollo, la combinación de CD3 y objetivos de superficie tumoral son los pares de objetivos más populares. Otros objetivos populares son HER2 , PD-1 , PD-L1 , EGFR , CTLA-4 , etc., que además de los objetivos inmunes de PD-1, PD-L1, BCMA , CD47 , CTLA-4, LAG-3 , 4-1BB. [33] Además, con la aprobación de varios bsAb nuevos desde 2022 y nuevos mecanismos para mejorar la eficacia como el desarrollo de moléculas biespecíficas heterodímeras, han surgido varias posibilidades adicionales de pares de objetivos. [33]
Los anticuerpos tipo IgG pueden ser inmunogénicos , lo que significa que la región Fc podría causar respuestas inmunes perjudiciales posteriores causadas por células que son activadas por los receptores Fc. [3] El uso terapéutico de los BsAbs en su conjunto todavía está en gran parte en desarrollo, con muchos ensayos clínicos actualmente en curso que están determinando la eficacia y seguridad de los BsAbs para el tratamiento. [15]
Los anticuerpos biespecíficos tienen una amplia variedad de aplicaciones en el diagnóstico y la terapia. Los BsAbs se pueden combinar con HRPO, se pueden utilizar en estrategias de preselección y se pueden utilizar para proporcionar una mejor imagen para la detección temprana en el diagnóstico. Para tratar el cáncer, los BsAbs pueden dirigirse a las células inmunes con precisión, ayudar y reactivar las células inmunes, ajustar el destino y la función de las células inmunes, mejorar la tolerancia de las células inmunes y promover el retorno a la homeostasis inmune. Los BsAbs también se pueden aplicar para tratar otras enfermedades, incluidas la hemofilia A, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades oftalmológicas. [1]
Actualmente, se utilizan en la práctica clínica varios anticuerpos biespecíficos. Blinatumomab , que se dirige a CD19 y CD3 , se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B negativas al cromosoma Filadelfia . Emicizumab , que se dirige a los factores de coagulación IXa y X, se utiliza en el tratamiento de la hemofilia A. [ 34] Catumaxomab se retiró del mercado europeo en 2017 por razones comerciales. [35] Amivantamab , que se dirige al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y a los receptores MET , para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones de inserción del exón 20 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [36] Teclistamab , que se dirige a CD3 y al antígeno de maduración de células B (BCMA), se utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple . [37]
Este artículo incorpora material de dominio público del Diccionario de términos sobre el cáncer. Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU .
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