stringtranslate.com

Anandamida

La anandamida (ANA) , también conocida como N -araquidonoiletanolamina (AEA), es un neurotransmisor de ácidos grasos que pertenece al grupo de derivados de ácidos grasos conocido como N-aciletanolamina (NAE). La anandamida toma su nombre de la palabra sánscrita ananda , que significa "alegría, felicidad, deleite", más amida . La anandamida, el primer endocannabinoide descubierto, interactúa con el sistema endocannabinoide del cuerpo al unirse a los mismos receptores cannabinoides sobre los que actúa el THC que se encuentra en el cannabis . La anandamida se puede encontrar en los tejidos de una amplia gama de animales. [1] [2] También se ha encontrado en plantas, como el árbol del cacao. [3]

La anandamida se deriva del metabolismo no oxidativo del ácido araquidónico , un ácido graso omega-6 esencial . Se sintetiza a partir de la N -araquidonoil fosfatidiletanolamina por múltiples vías. [4] Se degrada principalmente por la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), que convierte la anandamida en etanolamina y ácido araquidónico. Como tal, los inhibidores de la FAAH conducen a niveles elevados de anandamida y se están investigando para un posible uso terapéutico. [5] [6]

Descubrimiento

La anandamida fue descubierta por Raphael Mechoulam y sus compañeros de trabajo en 1992. Esta fue la primera sustancia similar a la marihuana producida por el cuerpo humano que se observó. Al examinar un cerebro de cerdo y el intestino canino, pudieron aislar la ANA mediante espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear . [7] La ​​ANA funciona dentro del sistema del cerebro asociado con la sensación de recompensa y, como tal, ha sido el tema de muchos estudios de investigación. [8] Desde los hallazgos de 1992, se han completado muchos estudios para examinar la ANA más a fondo, incluida la investigación sobre los efectos moleculares y conductuales.

Investigación

Según la investigación in vitro, los efectos de la anandamida están mediados principalmente por los receptores cannabinoides CB 1 en el sistema nervioso central y los receptores cannabinoides CB 2 en la periferia. [9] Estos últimos parecen estar involucrados en funciones del sistema inmunológico . Los receptores cannabinoides se descubrieron originalmente como sensibles al Δ 9 - tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC, comúnmente llamado THC), que es el principal cannabinoide psicoactivo que se encuentra en el cannabis . El descubrimiento de la anandamida provino de la investigación sobre CB 1 y CB 2 , ya que era inevitable que se encontrara una sustancia química natural (endógena) que afectara a estos receptores.

La anandamida está siendo investigada por su posible participación en la implantación del embrión en etapa temprana en su forma de blastocisto en el útero . Por lo tanto, los cannabinoides como el Δ 9 -THC podrían influir en los procesos durante las primeras etapas del embarazo humano. [10] La anandamida plasmática máxima ocurre en la ovulación y se correlaciona positivamente con los niveles máximos de estradiol y gonadotropina , lo que sugiere que estos pueden estar involucrados en la regulación de los niveles de anandamida. [11] Posteriormente, la anandamida se ha propuesto como un biomarcador de infertilidad , pero hasta ahora carece de valores predictivos para poder usarse clínicamente. [12]

Comportamiento

Tanto los receptores CB1 como CB2 (el sitio de unión de la anandamida) están siendo investigados por su posible papel en la interpretación positiva y negativa del entorno y el contexto. [13] La relación de unión de la anandamida y los receptores CB1/CB2 puede afectar la neurotransmisión de dopamina, serotonina, GABA y glutamato. [14]

Los endocannabinoides pueden alterar la homeostasis de varias maneras: aumentando la sensación de hambre , fomentando una mayor ingesta de alimentos y desplazando el equilibrio energético hacia el almacenamiento de energía . Se observa una disminución resultante en el gasto energético. [15]

La transmisión glutamatérgica cortical puede ser modulada por endocannabinoides durante el estrés y la habituación al miedo . [16]

Obesidad y enfermedad hepática

Se descubrió que el bloqueo de los receptores CB1 mejora la resistencia lipídica y el perfil lipídico en sujetos obesos con diabetes tipo 2. [17] Se encuentran niveles elevados de anandamida en personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico , esteatohepatitis no alcohólica y fibrosis hepática . [18]

Efectos tópicos

La Academia Estadounidense de Dermatología ha calificado la anandamida tópica como una terapia prometedora para el lupus eritematoso cutáneo . [19] [20]

Biosíntesis

En los seres humanos, la anandamida se biosintetiza a partir de la N -araquidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE). A su vez, la NAPE surge por transferencia de ácido araquidónico de la lecitina a la amina libre de la cefalina a través de una enzima N -aciltransferasa . [21] [22] La síntesis de anandamida a partir de la NAPE se produce a través de múltiples vías e incluye enzimas como la fosfolipasa A2 , la fosfolipasa C y la fosfolipasa D hidrolizante de N-acetilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD). [4]

La estructura cristalina de NAPE-PLD en complejo con fosfatidiletanolamina y desoxicolato muestra cómo se genera el cannabinoide anandamida a partir de N -acilfosfatidiletanolaminas de membrana (NAPEs), y revela que los ácidos biliares , que están principalmente involucrados en la absorción de lípidos en el intestino delgado , modulan su biogénesis. [23]

Metabolismo

La anandamida endógena está presente en niveles muy bajos y tiene una vida media muy corta debido a la acción de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH), que la descompone en ácido araquidónico libre y etanolamina . Los estudios de lechones muestran que los niveles dietéticos de ácido araquidónico y otros ácidos grasos esenciales afectan los niveles de anandamida y otros endocannabinoides en el cerebro. [24] La alimentación con dieta rica en grasas en ratones aumenta los niveles de anandamida en el hígado y aumenta la lipogénesis . [25] La anandamida puede ser relevante para el desarrollo de la obesidad, al menos en roedores.

El paracetamol (conocido como acetaminofeno en los EE. UU. y Canadá) se combina metabólicamente con el ácido araquidónico por acción de la FAAH para formar AM404 . [26] Este metabolito es un potente agonista del receptor vanilloide TRPV1 , un agonista débil de los receptores CB 1 y CB 2 y un inhibidor de la recaptación de anandamida. En consecuencia, los niveles de anandamida en el cuerpo y el cerebro se elevan. Por lo tanto, el paracetamol actúa como un profármaco para un metabolito cannabimimético, que puede ser parcialmente o totalmente responsable de sus efectos analgésicos . [27] [28]

La pimienta negra contiene el alcaloide guineesina , que es un inhibidor de la recaptación de anandamida, por lo que puede aumentar los efectos fisiológicos de la anandamida. [29]

Transporte

Los transportadores endocannabinoides de anandamida y 2-araquidonoilglicerol incluyen las proteínas de choque térmico ( Hsp70 ) y las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP). [30] [31]

La anandamida muestra una preferencia por unirse al colesterol y la ceramida sobre otros lípidos de membrana. El colesterol actúa como un socio de unión para la anandamida. Inicialmente, un enlace de hidrógeno facilita su interacción. A continuación, la anandamida es atraída hacia el interior de la membrana, donde forma un complejo molecular con el colesterol. Este proceso implica una adaptación conformacional de la anandamida al entorno apolar de la membrana. Posteriormente, el complejo anandamida-colesterol se dirige al receptor cannabinoide (CB1) y luego sale. [32]

Véase también

Referencias

  1. ^ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. (diciembre de 1992). "Aislamiento y estructura de un constituyente cerebral que se une al receptor cannabinoide". Science . 258 (5090): 1946–1949. Bibcode :1992Sci...258.1946D. doi :10.1126/science.1470919. PMID  1470919.
  2. ^ Martin BR, Mechoulam R, Razdan RK (julio de 1999). "Descubrimiento y caracterización de cannabinoides endógenos". Ciencias de la vida . 65 (6–7): 573–595. doi :10.1016/S0024-3205(99)00281-7. PMID  10462059.
  3. ^ di Tomaso E, Beltramo M, Piomelli D (agosto de 1996). "Cannabinoides cerebrales en el chocolate". Nature . 382 (6593): 677–678. Bibcode :1996Natur.382..677D. doi :10.1038/382677a0. PMID  8751435.
  4. ^ ab Wang J, Ueda N (septiembre de 2009). "Biología del sistema de síntesis de endocannabinoides". secundaria. Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 89 (3–4): 112–119. doi :10.1016/j.prostaglandins.2008.12.002. PMID  19126434.
  5. ^ Gaetani S, Dipasquale P, Romano A, Righetti L, Cassano T, Piomelli D, et al. (2009). El sistema endocannabinoide como objetivo de nuevos fármacos ansiolíticos y antidepresivos . Revista internacional de neurobiología. Vol. 85. págs. 57–72. doi :10.1016/S0074-7742(09)85005-8. ISBN . 978-0-12-374893-5. Número de identificación personal  19607961.
  6. ^ Fazio D, Criscuolo E, Piccoli A, Barboni B, Fezza F, Maccarrone M (julio de 2020). "Avances en el descubrimiento de inhibidores de la amida hidrolasa de ácidos grasos: ¿qué nos depara el futuro?". Opinión de expertos sobre el descubrimiento de fármacos . 15 (7): 765–778. doi :10.1080/17460441.2020.1751118. PMID  32292082.
  7. ^ Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, et al. (diciembre de 1992). "Aislamiento y estructura de un constituyente cerebral que se une al receptor cannabinoide". Science . 258 (5090): 1946–1949. Bibcode :1992Sci...258.1946D. doi :10.1126/science.1470919. PMID  1470919.
  8. ^ Scherma M, Masia P, Satta V, Fratta W, Fadda P, Tanda G (marzo de 2019). "Actividad cerebral de la anandamida: ¿una dicha gratificante?". Acta Farmacológica Sínica . 40 (3): 309–323. doi :10.1038/s41401-018-0075-x. PMC 6460372 . PMID  30050084. 
  9. ^ Pacher P, Bátkai S, Kunos G (septiembre de 2006). "El sistema endocannabinoide como un objetivo emergente de la farmacoterapia". Pharmacological Reviews . 58 (3): 389–462. doi :10.1124/pr.58.3.2. PMC 2241751 . PMID  16968947. 
  10. ^ Piomelli D (enero de 2004). "THC: moderación durante la implantación". Nature Medicine . 10 (1): 19–20. doi :10.1038/nm0104-19. PMID  14702623. S2CID  29207064.
  11. ^ El-Talatini MR, Taylor AH, Konje JC (abril de 2010). "La relación entre los niveles plasmáticos de endocannabinoides, anandamida, esteroides sexuales y gonadotropinas durante el ciclo menstrual". Fertilidad y esterilidad . 93 (6): 1989–1996. doi : 10.1016/j.fertnstert.2008.12.033 . PMID  19200965.
  12. ^ Rapino C, Battista N, Bari M, Maccarrone M (2014). "Endocannabinoides como biomarcadores de la reproducción humana". Human Reproduction Update . 20 (4): 501–516. doi : 10.1093/humupd/dmu004 . PMID  24516083.
  13. ^ Crane NA, Schuster RM, Fusar-Poli P, Gonzalez R (junio de 2013). "Efectos del cannabis en el funcionamiento neurocognitivo: avances recientes, influencias del desarrollo neurológico y diferencias sexuales". Neuropsychology Review . 23 (2): 117–137. doi :10.1007/s11065-012-9222-1. PMC 3593817 . PMID  23129391. 
  14. ^ Fantegrossi WE, Wilson CD, Berquist MD (febrero de 2018). "Efectos propsicóticos de los cannabinoides sintéticos: interacciones con los sistemas centrales de dopamina, serotonina y glutamato". Drug Metabolism Reviews . 50 (1): 65–73. doi :10.1080/03602532.2018.1428343. PMC 6419500 . PMID  29385930. 
  15. ^ Schulz P, Hryhorowicz S, Rychter AM, Zawada A, Słomski R, Dobrowolska A, et al. (enero de 2021). "¿Qué papel desempeña el sistema endocannabinoide en la patogénesis de la obesidad?". Nutrients . 13 (2): 373. doi : 10.3390/nu13020373 . PMC 7911032 . PMID  33530406. 
  16. ^ Kamprath K, Plendl W, Marsicano G, Deussing JM, Wurst W, Lutz B, et al. (marzo de 2009). "Los endocannabinoides median la adaptación al miedo agudo a través de neuronas glutamatérgicas independientemente de la señalización de la hormona liberadora de corticotropina". Genes, cerebro y comportamiento . 8 (2): 203–211. doi : 10.1111/j.1601-183X.2008.00463.x . PMID  19077175. S2CID  21922344.
  17. ^ Gruden G, Barutta F, Kunos G, Pacher P (abril de 2016). "El papel del sistema endocannabinoide en la diabetes y las complicaciones diabéticas". British Journal of Pharmacology . 173 (7): 1116–1127. doi :10.1111/bph.13226. PMC 4941127 . PMID  26076890. 
  18. ^ Kimberly WT, O'Sullivan JF, Nath AK, Keyes M, Shi X, Larson MG, et al. (mayo de 2017). "El perfil de metabolitos identifica a la anandamida como un biomarcador de la esteatohepatitis no alcohólica". JCI Insight . 2 (9): e92989. doi :10.1172/jci.insight.92989. PMC 5414569 . PMID  28469090. 
  19. ^ McCormick E, Nussbaum D, Draganski A, Garcia S, Desai S, Friedman J, et al. (2023). "43357 Anandamida encapsulada: una terapia prometedora para el lupus eritematoso cutáneo". Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología . 89 (3): AB1. doi :10.1016/j.jaad.2023.07.014.
  20. ^ "Un nuevo tratamiento en un nuevo paquete para el lupus eritematoso cutáneo". 19 de marzo de 2023.
  21. ^ Natarajan V, Reddy PV, Schmid PC, Schmid HH (agosto de 1982). "N-acilación de fosfolípidos de etanolamina en el miocardio canino". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lípidos y metabolismo lipídico . 712 (2): 342–355. doi :10.1016/0005-2760(82)90352-6. PMID  7126608.
  22. ^ Cadas H, di Tomaso E, Piomelli D (febrero de 1997). "Aparición y biosíntesis del precursor cannabinoide endógeno, N-araquidonoil fosfatidiletanolamina, en cerebro de rata". The Journal of Neuroscience . 17 (4): 1226–1242. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-04-01226.1997 . PMC 6793739 . PMID  9006968. 
  23. ^ Magotti P, Bauer I, Igarashi M, Babagoli M, Marotta R, Piomelli D, et al. (marzo de 2015). "Estructura de la fosfolipasa D hidrolizante de N-acilfosfatidiletanolamina humana: regulación de la biosíntesis de etanolamida de ácidos grasos por los ácidos biliares". Estructura . 23 (3): 598–604. doi :10.1016/j.str.2014.12.018. PMC 4351732 . PMID  25684574. 
  24. ^ Berger A, Crozier G, Bisogno T, Cavaliere P, Innis S, Di Marzo V (mayo de 2001). "Anandamida y dieta: la inclusión de araquidonato y docosahexaenoato en la dieta conduce a mayores niveles cerebrales de las N-aciletanolaminas correspondientes en lechones". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (11): 6402–6406. Bibcode :2001PNAS...98.6402B. doi : 10.1073/pnas.101119098 . PMC 33480 . PMID  11353819. 
  25. ^ Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Bátkai S, et al. (mayo de 2005). "La activación de endocannabinoides en los receptores hepáticos CB1 estimula la síntesis de ácidos grasos y contribuye a la obesidad inducida por la dieta". The Journal of Clinical Investigation . 115 (5): 1298–1305. doi :10.1172/JCI23057. PMC 1087161 . PMID  15864349. 
  26. ^ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, et al. (septiembre de 2005). "Conversión de acetaminofeno en la N-acilfenolamina bioactiva AM404 a través de la conjugación con ácido araquidónico dependiente de la amida hidrolasa de ácidos grasos en el sistema nervioso". The Journal of Biological Chemistry . 280 (36): 31405–31412. doi : 10.1074/jbc.M501489200 . PMID  15987694.
  27. ^ Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S (septiembre de 2006). "Paracetamol: nuevas perspectivas de un fármaco antiguo". Reseñas de medicamentos para el SNC . 12 (3–4): 250–275. doi :10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMC 6506194 . PMID  17227290. 
  28. ^ Sinning C, Watzer B, Coste O, Nüsing RM, Ott I, Ligresti A, et al. (diciembre de 2008). "Nuevos analgésicos derivados sintéticamente del metabolito del paracetamol N-(4-hidroxifenil)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamida". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (24): 7800–7805. doi :10.1021/jm800807k. PMID  19053765.
  29. ^ Nicolussi S, Viveros-Paredes JM, Gachet MS, Rau M, Flores-Soto ME, Blunder M, et al. (febrero de 2014). "La guineensina es un nuevo inhibidor de la captación de endocannabinoides que muestra efectos conductuales cannabimiméticos en ratones BALB/c". Investigación farmacológica . 80 : 52–65. doi :10.1016/j.phrs.2013.12.010. PMID  24412246.
  30. ^ Kaczocha M, Glaser ST, Deutsch DG (abril de 2009). "Identificación de portadores intracelulares para el endocannabinoide anandamida". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (15): 6375–6380. Bibcode :2009PNAS..106.6375K. doi : 10.1073/pnas.0901515106 . PMC 2669397 . PMID  19307565. 
  31. ^ Oddi S, Fezza F, Pasquariello N, D'Agostino A, Catanzaro G, De Simone C, et al. (junio de 2009). "Identificación molecular de albúmina y Hsp70 como proteínas citosólicas de unión a anandamida". Química y biología . 16 (6): 624–632. doi :10.1016/j.chembiol.2009.05.004. PMID  19481477.
  32. ^ Di Scala C, Fantini J, Yahi N, Barrantes FJ, Chahinian H (mayo de 2018). "Anandamide Revisited: How Cholesterol and Ceramides Control Receptor-Dependent and Receptor-Independent Signal Transmission Pathways of a Lipid Neurotransmitter" (Anandamida revisitada: cómo el colesterol y las ceramidas controlan las vías de transmisión de señales dependientes e independientes del receptor de un neurotransmisor lipídico). Biomolecules . 8 (2): 31. doi : 10.3390/biom8020031 . PMC 6022874 . PMID  29789479. 

Enlaces externos