En neurofisiología , la depresión a largo plazo ( DPL ) es una reducción dependiente de la actividad en la eficacia de las sinapsis neuronales que dura horas o más después de un estímulo de patrón prolongado. La DPL se produce en muchas áreas del SNC con mecanismos variables según la región cerebral y el progreso del desarrollo. [1]
Como proceso opuesto a la potenciación a largo plazo (PLP), la LTD es uno de los varios procesos que sirven para debilitar selectivamente sinapsis específicas con el fin de hacer un uso constructivo del fortalecimiento sináptico causado por la LTP. Esto es necesario porque, si se permite que sigan aumentando en fuerza, las sinapsis finalmente alcanzarían un nivel máximo de eficiencia, lo que inhibiría la codificación de nueva información. [2] Tanto la LTD como la LTP son formas de plasticidad sináptica .
La LTD en el hipocampo y el cerebelo ha sido la mejor caracterizada, pero hay otras áreas cerebrales en las que se entienden los mecanismos de la LTD. [1] También se ha descubierto que la LTD se produce en diferentes tipos de neuronas que liberan varios neurotransmisores, sin embargo, el neurotransmisor más común implicado en la LTD es el L-glutamato. El L-glutamato actúa sobre los receptores de N-metil-D-aspartato ( NMDAR ), los receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico ( AMPAR ), los receptores de kainato ( KAR ) y los receptores metabotrópicos de glutamato ( mGluR ) durante la LTD. Puede resultar de una fuerte estimulación sináptica (como ocurre en las células de Purkinje cerebelosas ) o de una estimulación sináptica débil persistente (como en el hipocampo ). La potenciación a largo plazo (LTP) es el proceso opuesto a la LTD; es el aumento duradero de la fuerza sináptica. En conjunto, LTD y LTP son factores que afectan la plasticidad sináptica neuronal. Se cree que LTD resulta principalmente de una disminución en la densidad del receptor postsináptico , aunque una disminución en la liberación de neurotransmisores presinápticos también puede desempeñar un papel. Se ha planteado la hipótesis de que LTD cerebelosa es importante para el aprendizaje motor . Sin embargo, es probable que otros mecanismos de plasticidad también desempeñen un papel. LTD hipocampal puede ser importante para la limpieza de viejos rastros de memoria. [3] [4] LTD hipocampal / cortical puede depender de receptores NMDA , receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) o endocannabinoides . [5] El resultado del mecanismo molecular subyacente-LTD en el cerebelo es la fosforilación de los receptores de glutamato AMPA y su eliminación de la superficie de la sinapsis de células de Purkinje de fibra paralela (PF-PC). [6]
Es muy importante que las neuronas mantengan un rango variable de salida neuronal. Si las sinapsis solo se reforzaran con retroalimentación positiva , eventualmente llegarían al punto de inactividad completa o demasiada actividad. Para evitar que las neuronas se vuelvan estáticas, existen dos formas reguladoras de plasticidad que proporcionan retroalimentación negativa : metaplasticidad y escalamiento. [7] La metaplasticidad se expresa como un cambio en la capacidad de provocar plasticidad sináptica posterior, incluyendo LTD y LTP . [8] El modelo de Bienenstock, Cooper y Munro (modelo BCM) propone que existe un cierto umbral tal que un nivel de respuesta postsináptica por debajo del umbral conduce a LTD y por encima de él conduce a LTP. La teoría BCM propone además que el nivel de este umbral depende de la cantidad promedio de actividad postsináptica. [9] Se ha descubierto que el escalamiento ocurre cuando la fuerza de todas las entradas excitatorias de una neurona se escalan hacia arriba o hacia abajo. [10] LTD y LTP coinciden con la metaplasticidad y el escalamiento sináptico para mantener la función adecuada de la red neuronal.
La depresión a largo plazo puede describirse como plasticidad homosináptica o plasticidad heterosináptica . La LTD homosináptica se limita a la sinapsis individual que se activa con un estímulo de baja frecuencia. [11] En otras palabras, esta forma de LTD depende de la actividad, porque los eventos que causan el debilitamiento sináptico ocurren en la misma sinapsis que se está activando. La LTD homosináptica también es asociativa en el sentido de que correlaciona la activación de la neurona postsináptica con la activación de la neurona presináptica. [2] La LTD heterosináptica, por el contrario, ocurre en sinapsis que no están potenciadas o que están inactivas. El debilitamiento de una sinapsis es independiente de la actividad de las neuronas presinápticas o postsinápticas como resultado de la activación de una interneurona moduladora distinta. Por lo tanto, esta forma de LTD afecta a las sinapsis cercanas a las que reciben potenciales de acción . [11]
La LTD afecta las sinapsis hipocampales entre las colaterales de Schaffer y las células piramidales CA1. La LTD en las sinapsis CA1-colaterales de Schaffer depende del momento y la frecuencia de la entrada de calcio. [12] La LTD se produce en estas sinapsis cuando las colaterales de Schaffer se estimulan repetidamente durante períodos de tiempo prolongados (10-15 minutos) a una frecuencia baja (aproximadamente 1 Hz). [2] Los potenciales postsinápticos excitatorios deprimidos (EPSP) resultan de este patrón de estimulación particular. La magnitud de la señal de calcio en la célula postsináptica determina en gran medida si se produce LTD o LTP . La LTD dependiente del receptor NMDA es inducida por aumentos moderados en los niveles de calcio postsináptico. [13] Cuando la entrada de Ca 2+ está por debajo del umbral, conduce a LTD [ cita requerida ] . El nivel de umbral en el área CA1 está en una escala móvil que depende de la historia de la sinapsis. Si la sinapsis ya ha sido sometida a LTP, el umbral se eleva, aumentando la probabilidad de que un influjo de calcio produzca LTD. De esta manera, un sistema de "retroalimentación negativa" mantiene la plasticidad sináptica. [12] La activación de los receptores de glutamato de tipo NMDA , que pertenecen a una clase de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR), es necesaria para la entrada de calcio en la célula postsináptica CA1. [14] El cambio de voltaje proporciona un control graduado del Ca 2+ postsináptico al regular el influjo de Ca 2+ dependiente de NMDAR , que es responsable de iniciar la LTD. [15]
Mientras que la LTP se debe en parte a la activación de las proteínas quinasas , que posteriormente fosforilan las proteínas diana, la LTD surge de la activación de las fosfatasas dependientes del calcio que desfosforilan las proteínas diana. La activación selectiva de estas fosfatasas mediante la variación de los niveles de calcio podría ser responsable de los diferentes efectos del calcio observados durante la LTD. [2] La activación de las fosfatasas postsinápticas provoca la internalización de los receptores AMPA sinápticos (también un tipo de iGluR) en la célula postsináptica mediante mecanismos de endocitosis recubiertos de clatrina , lo que reduce la sensibilidad al glutamato liberado por las terminales colaterales de Schaffer. [2]
La LTD se produce en las sinapsis de las neuronas de Purkinje cerebelosas , que reciben dos formas de entrada excitatoria, una de una sola fibra trepadora y otra de cientos de miles de fibras paralelas . La LTD disminuye la eficacia de la transmisión sináptica de las fibras paralelas, aunque, según hallazgos recientes, también perjudica la transmisión sináptica de las fibras trepadoras. [2] Tanto las fibras paralelas como las fibras trepadoras deben activarse simultáneamente para que se produzca la LTD. Sin embargo, con respecto a la liberación de calcio, es mejor si las fibras paralelas se activan unos cientos de milisegundos antes que las fibras trepadoras. En una vía, las terminales de las fibras paralelas liberan glutamato para activar los receptores AMPA y metabotrópicos de glutamato en la célula de Purkinje postsináptica. Cuando el glutamato se une al receptor AMPA, la membrana se despolariza. La unión del glutamato al receptor metabotrópico activa la fosfolipasa C ( PLC ) y produce segundos mensajeros diacilglicerol ( DAG ) y trifosfato de inositol ( IP3 ) . En la vía iniciada por la activación de las fibras trepadoras, el calcio entra en la célula postsináptica a través de canales iónicos dependientes de voltaje , lo que aumenta los niveles de calcio intracelular. Juntos, DAG e IP3 aumentan el aumento de la concentración de calcio al dirigirse a los receptores sensibles a IP3 que desencadenan la liberación de calcio de los depósitos intracelulares, así como la activación de la proteína quinasa C ( PKC ) (que se logra conjuntamente por el calcio y DAG). La PKC fosforila los receptores AMPA, lo que promueve su disociación de las proteínas de andamiaje en la membrana postsináptica y la internalización posterior. Con la pérdida de los receptores AMPA, se deprime la respuesta de la célula de Purkinje postsináptica a la liberación de glutamato de las fibras paralelas. [2] La activación del calcio en el cerebelo es un mecanismo crítico involucrado en la depresión a largo plazo. Las terminales de las fibras paralelas y las fibras trepadoras trabajan juntas en un ciclo de retroalimentación positiva para invocar una alta liberación de calcio. [16] LTD está involucrado en el control predictivo ejercido por los circuitos cerebelosos y la reserva cerebelosa. [17]
Investigaciones posteriores han determinado el papel del calcio en la inducción de la depresión a largo plazo. Si bien se están investigando otros mecanismos de depresión a largo plazo, el papel del calcio en la LTD es un mecanismo definido y bien comprendido por los científicos. Las altas concentraciones de calcio en las células de Purkinje postsinápticas son necesarias para la inducción de la depresión a largo plazo. Existen varias fuentes de señalización de calcio que provocan LTD: fibras trepadoras y fibras paralelas que convergen en las células de Purkinje. La señalización de calcio en la célula postsináptica implicaba tanto la superposición espacial como temporal de la liberación de calcio inducida por las fibras trepadoras en las dendritas, así como la liberación de calcio mediada por mGluR e IP3 inducida por las fibras paralelas. En las fibras trepadoras, la despolarización mediada por AMPAR induce un potencial de acción regenerativo que se propaga a las dendritas, que es generado por canales de calcio dependientes del voltaje. Junto con la activación de mGluR1 mediada por PF da como resultado la inducción de LTD. [18] En las fibras paralelas, los GluR se activan mediante la activación constante de las fibras paralelas, lo que indirectamente induce al IP3 a unirse a su receptor (IP3) y activar la liberación de calcio del almacenamiento intracelular. En la inducción de calcio, existe un ciclo de retroalimentación positiva para regenerar el calcio para la depresión a largo plazo. Las fibras paralelas y trepadoras deben activarse juntas para despolarizar las células de Purkinje mientras se activan los mGlur1. [19] El tiempo es un componente crítico para la CF y la PF también, una mejor liberación de calcio implica la activación de la PF unos cientos de milisegundos antes de la actividad de la CF. [16]
En el cerebelo existe una serie de cascadas de señalización, MAPK, que desempeñan un papel fundamental en la LTD del cerebelo. La cascada MAPK es importante para el procesamiento de la información en las neuronas y otros tipos de células. La cascada incluye MAPKKK, MAPKK y MAPK. Cada una de ellas es doblemente fosforilada por la otra, MAPKKK fosforila doblemente a MAPKK y, a su vez, fosforila doblemente a MAPK. Existe un ciclo de retroalimentación positiva que resulta de una entrada simultánea de señales de PF-CF y aumenta el DAG y el Ca 2+ en las espinas dendríticas de Purkinje. El calcio y el DAG activan la PKC convencional (cPKC), que luego activa MAPKKK y el resto de la cascada MAPK. La MAPK y el Ca 2+ activados activan PLA2, AA y cPKC, lo que crea un ciclo de retroalimentación positiva. La cPKC inducida fosforila los receptores AMPA y finalmente se eliminan de la membrana postsináptica mediante endocitosis. El tiempo que lleva este proceso es de aproximadamente 40 minutos. En general, la magnitud de la LTD se correlaciona con la fosforilación de AMPAR. [6]
Los mecanismos de LTD difieren en las dos subregiones del cuerpo estriado . [1] LTD es inducida en las sinapsis de neuronas espinosas medianas corticoestriatales en el cuerpo estriado dorsal por un estímulo de alta frecuencia acoplado con despolarización postsináptica, coactivación de los receptores de dopamina D1 y D2 y receptores mGlu del grupo I , falta de activación del receptor NMDA y activación de endocannabinoides . [1]
En la corteza prelímbica del cuerpo estriado , se han establecido tres formas de LTD. [1] El mecanismo de la primera es similar al CA1 -LTD: un estímulo de baja frecuencia induce LTD por activación de los receptores NMDA , con despolarización postsináptica y aumento del influjo de calcio postsináptico. [1] El segundo se inicia con un estímulo de alta frecuencia y es arbitrado por el receptor mGlu presináptico 2 o 3, lo que resulta en una reducción a largo plazo en la participación de los canales de calcio de tipo P/Q en la liberación de glutamato . [1] La tercera forma de LTD requiere endocannabinoides , activación de los receptores mGlu y estimulación repetitiva de las fibras glutamatérgicas (13 Hz durante diez minutos), lo que resulta en una disminución a largo plazo de la liberación de glutamato presináptico . [1] Se propone que la LTD en las neuronas estriatales GABAérgicas conduce a una disminución a largo plazo de los efectos inhibidores sobre los ganglios basales , lo que influye en el almacenamiento de las habilidades motoras. [1]
También se ha observado depresión a largo plazo en la corteza visual , y se propone que está involucrada en el predominio ocular . [1] La estimulación recurrente de baja frecuencia de la capa IV de la corteza visual o la materia blanca de la corteza visual causa LTD en la capa III. [20] En esta forma de LTD, la estimulación de baja frecuencia de una vía da como resultado LTD solo para esa entrada, lo que la hace homosináptica . [20] Este tipo de LTD es similar al que se encuentra en el hipocampo , porque se desencadena por una pequeña elevación de los iones de calcio postsinápticos y la activación de las fosfatasas . [20] También se ha descubierto que LTD ocurre de esta manera en la capa II. [1] Un mecanismo diferente está en funcionamiento en el LTD que ocurre en la capa V. En la capa V, LTD requiere estimulación de baja frecuencia, señalización endocannabinoide y activación de receptores NMDA presinápticos que contienen NR2B . [1]
Se ha descubierto que la estimulación con pulsos pareados (PPS) induce una forma de LTD homosináptica en las capas superficiales de la corteza visual cuando la sinapsis está expuesta a carbacol (CCh) y noradrenalina (NE). [21]
La magnitud de este LTD es comparable a la que resulta de la estimulación de baja frecuencia, pero con menos pulsos de estimulación (40 PPS para 900 estimulaciones de baja frecuencia). [21] Se sugiere que el efecto de NE es controlar la ganancia de LTD homosináptica dependiente del receptor NMDA. [21] Al igual que la norepinefrina, se propone que la acetilcolina controle la ganancia de LTD homosináptica dependiente del receptor NMDA, pero es probable que también sea un promotor de mecanismos LTD adicionales. [21]
El neurotransmisor serotonina está involucrado en la inducción de LTD en la corteza prefrontal (CPF) . El sistema de serotonina en la CPF desempeña un papel importante en la regulación de la cognición y la emoción. La serotonina, en cooperación con un agonista del receptor de glutamato metabotrópico del grupo I (mGluR), facilita la inducción de LTD a través del aumento de la internalización del receptor AMPA. Este mecanismo posiblemente subyace al papel de la serotonina en el control de los procesos cognitivos y emocionales que media la plasticidad sináptica en las neuronas de la CPF. [22]
Los modelos computacionales predicen que la LTD crea una ganancia en la capacidad de almacenamiento de memoria de reconocimiento sobre la de LTP en la corteza perirrinal , y esta predicción se confirma mediante experimentos de bloqueo de receptores de neurotransmisores . [1] Se propone que existen múltiples mecanismos de memoria en la corteza perirrinal. [1] Los mecanismos exactos no se comprenden por completo, sin embargo se han descifrado partes de los mecanismos. Los estudios sugieren que un mecanismo de LTD de la corteza perirrinal involucra receptores NMDA y receptores mGlu del grupo I y II 24 horas después del estímulo. [1] El otro mecanismo de LTD involucra receptores de acetilcolina y receptores de kainato en un momento mucho más temprano, aproximadamente 20 a 30 minutos después del estímulo. [1]
Los endocannabinoides afectan los procesos de plasticidad de larga duración en varias partes del cerebro, sirviendo como reguladores de vías y mensajeros retrógrados necesarios en formas específicas de LTD. Con respecto a la señalización retrógrada, los receptores de cannabinoides funcionan ampliamente en todo el cerebro en la inhibición presináptica. Se ha demostrado que la señalización retrógrada endocannabinoide afecta a LTD en las sinapsis corticoestriatales y las sinapsis glutamatérgicas en la corteza prelímbica del núcleo accumbens (NAc) , y también está involucrada en LTD dependiente del tiempo de pico en la corteza visual . Los endocannabinoides están implicados en LTD de entradas inhibitorias (LTDi) dentro del núcleo basolateral de la amígdala (BLA), así como en el estrato radiatum del hipocampo. Además, los endocannabinoides juegan un papel importante en la regulación de varias formas de plasticidad sináptica. Están involucrados en la inhibición de LTD en sinapsis de neuronas de Purkinje de fibras paralelas en el cerebelo y LTD dependiente del receptor NMDA en el hipocampo. [23]
La plasticidad dependiente del tiempo de los picos ( STDP ) se refiere al tiempo de los potenciales de acción presinápticos y postsinápticos. STDP es una forma de neuroplasticidad en la que un cambio a escala de milisegundos en el tiempo de los picos presinápticos y postsinápticos causará diferencias en las señales postsinápticas de Ca 2+ , induciendo LTP o LTD. LTD ocurre cuando los picos postsinápticos preceden a los picos presinápticos por hasta 20-50 ms. [24] Los experimentos de fijación de parche de célula completa "in vivo" indican que los retrasos post-pre-pico provocan depresión sináptica. [24] LTP se induce cuando la liberación del neurotransmisor ocurre 5-15 ms antes de un potencial de acción de retropropagación , mientras que LTD se induce cuando el estímulo ocurre 5-15 ms después del potencial de acción de retropropagación. [25] Existe una ventana de plasticidad: si los picos presinápticos y postsinápticos están demasiado separados (es decir, más de 15 ms de distancia), hay pocas posibilidades de plasticidad. [26] La ventana posible para LTD es más amplia que para LTP [27] , aunque es importante señalar que este umbral depende de la historia sináptica.
Cuando la activación del potencial de acción postsináptico ocurre antes de la activación aferente presináptica, tanto los receptores endocannabinoides presinápticos (CB1) como los receptores NMDA se estimulan al mismo tiempo. La activación postsináptica alivia el bloqueo de Mg 2+ en los receptores NMDA. La despolarización postsináptica disminuirá en el momento en que se produzca un EPSP, lo que permitirá que el Mg 2+ regrese a su sitio de unión inhibidor. Por lo tanto, se reduce la afluencia de Ca 2+ en la célula postsináptica. Los receptores CB1 detectan los niveles de actividad postsináptica a través de la liberación retrógrada de endocannabinoides. [28]
La STDP potencia y consolida selectivamente modificaciones sinápticas específicas (señales), mientras que deprime las globales (ruido). Esto da como resultado una relación señal-ruido más acentuada en las redes corticales humanas que facilita la detección de señales relevantes durante el procesamiento de la información en los seres humanos. [29]
Desde hace tiempo se ha planteado la hipótesis de que la depresión a largo plazo es un mecanismo importante detrás del aprendizaje motor y la memoria . Se cree que la LTD cerebelosa conduce al aprendizaje motor, y la LTD hipocampal contribuye al deterioro de la memoria. Sin embargo, estudios recientes han descubierto que la LTD hipocampal puede no actuar como el reverso de la LTP, sino que puede contribuir a la formación de la memoria espacial. [30] Aunque la LTD ahora está bien caracterizada, estas hipótesis sobre su contribución al aprendizaje motor y la memoria siguen siendo controvertidas. [31]
Los estudios han relacionado la LTD cerebelosa deficiente con un aprendizaje motor deficiente. En un estudio, los ratones mutantes del receptor de glutamato metabotrópico 1 mantuvieron una anatomía cerebelosa normal pero tenían LTD débil y, en consecuencia, aprendizaje motor deficiente. [32] Sin embargo, la relación entre la LTD cerebelosa y el aprendizaje motor ha sido seriamente cuestionada. Un estudio en ratas y ratones demostró que el aprendizaje motor normal ocurre mientras que la LTD de las células de Purkinje se previene con clorhidrato de (1R-1-benzotiofen-5-il-2[2-dietilamino)-etoxi] etanol (T-588). [33] Del mismo modo, la LTD en ratones se interrumpió utilizando varias técnicas experimentales sin déficits observables en el aprendizaje motor o el rendimiento. [34] Estos tomados en conjunto sugieren que la correlación entre la LTD cerebelosa y el aprendizaje motor puede haber sido ilusoria.
Estudios en ratas han establecido una conexión entre la LTD en el hipocampo y la memoria . En un estudio, las ratas fueron expuestas a un entorno nuevo y se observó plasticidad homosináptica (LTD) en CA1 . [30] Después de que las ratas regresaron a su entorno inicial, se perdió la actividad LTD. Se encontró que si las ratas estaban expuestas a la novedad, la estimulación eléctrica requerida para deprimir la transmisión sináptica era de menor frecuencia que sin novedad. [30] Cuando la rata fue puesta en un entorno nuevo, se liberó acetilcolina en el hipocampo desde la fibra del tabique medial , lo que resultó en LTD en CA1 . [30] Por lo tanto, se ha concluido que la acetilcolina facilita la LTD en CA1 . [30]
Se ha correlacionado la LTD con el aprendizaje espacial en ratas y es crucial para formar un mapa espacial completo. [35] Se sugirió que la LTD y la LTP trabajan juntas para codificar diferentes aspectos de la memoria espacial. [35] [36]
Nuevas evidencias sugieren que la LTP funciona para codificar el espacio, mientras que la LTD funciona para codificar las características del espacio. [36] En concreto, se acepta que la codificación de la experiencia se lleva a cabo en una jerarquía. La codificación del nuevo espacio es la prioridad de la LTP, mientras que la información sobre la orientación en el espacio podría ser codificada por la LTD en el giro dentado , y los detalles más finos del espacio podrían ser codificados por la LTD en el CA1 . [35]
Se cree que la propiedad adictiva de la cocaína ocurre en el núcleo accumbens (NAc). [37] Después del uso crónico de cocaína, la cantidad de receptores AMPA en relación con los receptores NMDA disminuye en las neuronas espinosas medianas en la capa NAc. [37] Se cree que esta disminución en los receptores AMPA ocurre a través del mismo mecanismo que LTD dependiente de NMDAR, porque esta forma de plasticidad se reduce después del uso de cocaína. [37] Después, la cantidad de receptores AMPA aumenta en las neuronas NAc durante la abstinencia . Esto posiblemente se deba a la escala sináptica homeostática. [37] Este aumento en los receptores AMPA causa una hiperexcitabilidad en las neuronas NAc (MSN GABAérgicas). [37] Esto conduce a un aumento de la liberación de GABA por proyecciones del NAc al área tegmental ventral (VTA), lo que hace que las neuronas dopaminérgicas en el VTA tengan menos probabilidades de dispararse y, por lo tanto, da como resultado los síntomas de abstinencia . [37]
Se están realizando investigaciones sobre el papel de la LTD en trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer (EA) . Se ha sugerido que una reducción de la LTD dependiente de NMDAR puede deberse a cambios no solo en los AMPAR postsinápticos sino también en los NMDAR, y estos cambios quizás estén presentes en formas tempranas y leves de demencia de tipo Alzheimer . [38]
Además, los investigadores han descubierto recientemente un nuevo mecanismo (que involucra a LTD) que vincula la proteína beta amiloide soluble (Aβ) con la lesión sináptica y la pérdida de memoria relacionadas con la EA. Si bien el papel de Aβ en la regulación de LTD no se ha entendido claramente, se ha descubierto que Aβ soluble facilita LTD hipocampal y está mediada por una disminución en el reciclaje de glutamato en las sinapsis hipocampales. El exceso de glutamato es un contribuyente propuesto a la pérdida neuronal progresiva involucrada en la EA. La evidencia de que Aβ soluble mejora LTD a través de un mecanismo que involucra una captación alterada de glutamato en las sinapsis hipocampales tiene implicaciones importantes para el inicio de la falla sináptica en la EA y en tipos de acumulación de Aβ relacionada con la edad. Esta investigación proporciona una nueva comprensión del desarrollo de la EA y propone posibles objetivos terapéuticos para la enfermedad. Se necesita más investigación para comprender cómo la proteína beta amiloide soluble interfiere específicamente con los transportadores de glutamato. [39]
En el campo de la investigación de los trastornos del cerebelo, los autoantígenos están involucrados en cascadas moleculares para la inducción de LTD de transmisiones sinápticas entre fibras paralelas (PF) y células de Purkinje (PC), un mecanismo de plasticidad sináptica en el cerebelo. Las ataxias cerebelosas asociadas a anticuerpos anti-VGCC, anti-mGluR1 y anti-GluR delta comparten un mecanismo fisiopatológico común: una desregulación de LTD PF-PC. Esto causa un deterioro de la restauración o mantenimiento del modelo interno mantenido por el cerebelo y desencadena ataxias cerebelosas. Estas enfermedades son LTDpatías. [40]
El mecanismo de la depresión a largo plazo ha sido bien caracterizado en partes limitadas del cerebro. Sin embargo, todavía no se comprende bien cómo afecta la LTD al aprendizaje motor y a la memoria . Determinar esta relación es actualmente uno de los principales objetivos de la investigación sobre la LTD.
La investigación sobre enfermedades neurodegenerativas no ha sido concluyente en cuanto a los mecanismos que desencadenan la degeneración en el cerebro. Nuevas evidencias demuestran que existen similitudes entre la vía apoptótica y LTD, que implica la fosforilación /activación de GSK3β . NMDAR -LTD(A) contribuye a la eliminación del exceso de sinapsis durante el desarrollo. Este proceso se regula a la baja después de que las sinapsis se han estabilizado y es regulado por GSK3β. Durante la neurodegeneración, existe la posibilidad de que haya una desregulación de GSK3β que resulte en una " poda sináptica ". Si hay una eliminación excesiva de sinapsis, esto ilustra los primeros signos de neurodegeneración y un vínculo entre la apoptosis y las enfermedades neurodegenerativas. [41]