El transportador de noradrenalina ( NAT ), también conocido como transportador de noradrenalina ( NET ), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen del miembro 2 de la familia 6 del transportador de solutos ( SLC6A2 ) . [5]
El NET es un transportador de monoamina y es responsable de la recaptación dependiente de cloruro de sodio (Na + /Cl − ) de norepinefrina extracelular (NE), que también se conoce como noradrenalina. El NET también puede recaptar dopamina extracelular (DA). La recaptación de estos dos neurotransmisores es esencial para regular las concentraciones en la hendidura sináptica . Los NET, junto con los otros transportadores de monoamina, son los objetivos de muchos antidepresivos y drogas recreativas. Además, una sobreabundancia de NET está asociada con el TDAH . [6] [7] Existe evidencia de que los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen NET ( SLC6A2 ) pueden ser un factor subyacente en algunos de estos trastornos. [7]
El gen transportador de noradrenalina, SLC6A2, se encuentra en el cromosoma humano 16, locus 16q12.2. Este gen está codificado por 14 exones . [7] Según la secuencia de nucleótidos y aminoácidos, el transportador NET consta de 617 aminoácidos con 12 dominios que atraviesan la membrana. La organización estructural de NET es altamente homóloga a otros miembros de una familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de sodio/cloruro, incluidos los transportadores de dopamina, epinefrina, serotonina y GABA . [7]
Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es una variación genética en la que una secuencia del genoma se altera por un solo nucleótido ( A , T , C o G ). Las proteínas NET con una secuencia de aminoácidos alterada (más específicamente, una mutación sin sentido ) podrían estar asociadas potencialmente con varias enfermedades que involucran niveles plasmáticos anormalmente altos o bajos de norepinefrina debido a la función alterada de NET. Los SNP de NET y las posibles asociaciones con varias enfermedades son un área de enfoque para muchos proyectos de investigación. Existe evidencia que sugiere una relación entre los SNP de NET y varios trastornos como el TDAH [7] [8] trastornos psiquiátricos, [7] taquicardia postural [7] [9] e intolerancia ortostática . [7] [9] Los SNP rs3785143 y rs11568324 se han relacionado con el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [10] Sin embargo, hasta el momento, la única asociación directa confirmada entre un SNP y una condición clínica es la del SNP, Ala457Pro, y la intolerancia ortostática. [7] Hasta el momento se han descubierto trece mutaciones sin sentido en NET. [7]
Un mecanismo epigenético (hipermetilación de islas CpG en la región promotora del gen NET) que resulta en una expresión reducida del transportador de noradrenalina (norepinefrina) y, en consecuencia, un fenotipo de recaptación neuronal deteriorada de norepinefrina se ha implicado tanto en el síndrome de taquicardia ortostática postural como en el trastorno de pánico . [12]
rs5569 es una variante de SLC6A2. [13]
El transportador de noradrenalina está compuesto por 12 dominios transmembrana (TMD). La porción intracelular contiene un aminoácido ( -NH
2) y el grupo carboxilo (-COOH). Además, hay un gran bucle extracelular ubicado entre TMD 3 y 4. [14] [6] [15] La proteína está compuesta por 617 aminoácidos . [14]
La función del NET es transportar la noradrenalina liberada sinápticamente de regreso a la neurona presináptica. Hasta el 90% de la noradrenalina liberada será absorbida nuevamente por la célula por el NET. El NET funciona acoplando la entrada de sodio y cloruro (Na + /Cl− ) con el transporte de noradrenalina. Esto ocurre en una proporción fija de 1:1:1. [16] Tanto el NET como el transportador de dopamina (DAT) pueden transportar noradrenalina y dopamina. La recaptación de noradrenalina y dopamina es esencial para regular la concentración de neurotransmisores monoamínicos en la hendidura sináptica. El transportador también ayuda a mantener los equilibrios homeostáticos de la neurona presináptica. [17]
La noradrenalina (NE) se libera a partir de neuronas noradrenérgicas que inervan tanto el SNC como el SNP . La NE, también conocida como noradrenalina (NA), tiene un papel importante en el control del estado de ánimo, la excitación, la memoria, el aprendizaje y la percepción del dolor. La NE es parte del sistema nervioso simpático . [6] [18] La desregulación de la eliminación de noradrenalina por NET se asocia con muchas enfermedades neuropsiquiátricas, que se analizan a continuación. Además, muchos antidepresivos y drogas recreativas compiten por la unión de NET con NE. [14]
El transporte de noradrenalina de regreso a la célula presináptica es posible gracias al cotransporte con Na + y Cl− . La unión secuencial de los iones da como resultado la recaptación final de noradrenalina. Los gradientes iónicos de Na + y Cl− hacen que esta recaptación sea energéticamente favorable. El gradiente es generado por la Na+/K+-ATPasa que transporta tres iones de sodio hacia afuera y dos iones de potasio hacia adentro de la célula. [17] Las NET tienen conductancias similares a las de los canales iónicos controlados por ligando . La expresión de NET da como resultado una actividad de canal de fuga. [16] [17]
Las NET se limitan a las neuronas noradrenérgicas y no están presentes en las neuronas que liberan dopamina o epinefrina. [6] [15] [17] Los transportadores se pueden encontrar a lo largo del cuerpo celular, los axones y las dendritas de la neurona. [6] Las NET se encuentran lejos de la sinapsis, donde se libera la norepinefrina. Se encuentran más cerca de la membrana plasmática de la célula. Esto requiere que la norepinefrina se difunda desde el sitio donde se libera hasta el transportador para su recaptación. [17] Los transportadores de norepinefrina se limitan a las neuronas del sistema simpático y las que inervan la médula suprarrenal, el pulmón y la placenta. [17]
La regulación de la función de las NET es compleja y es un foco de investigación actual. Las NET se regulan tanto a nivel celular como molecular después de la traducción. Los mecanismos más conocidos incluyen la fosforilación por la proteína quinasa C (PKC) del segundo mensajero. [15] Se ha demostrado que la PKC inhibe la función de las NET al secuestrar el transportador de la membrana plasmática. [19] La secuencia de aminoácidos de las NET ha mostrado múltiples sitios relacionados con la fosforilación de la proteína quinasa. [17] Las modificaciones postraduccionales pueden tener una amplia gama de efectos sobre la función de las NET, incluida la tasa de fusión de vesículas que contienen NET con la membrana plasmática y el recambio del transportador. [19]
La intolerancia ortostática (IO) es un trastorno del sistema nervioso autónomo (una subcategoría de la disautonomía ) que se caracteriza por la aparición de síntomas al ponerse de pie. Los síntomas incluyen fatiga, mareos, dolor de cabeza, debilidad, aumento de la frecuencia cardíaca/ palpitaciones cardíacas , ansiedad y visión alterada. [7] A menudo, los pacientes tienen altas concentraciones plasmáticas de noradrenalina (NE) (al menos 600 pg/ml) en relación con el flujo simpático al ponerse de pie, lo que sugiere que la IO es una afección hiperadrenérgica . [7] [9] El descubrimiento de hermanas gemelas idénticas que tenían IO sugirió una base genética para el trastorno. [7] [9] Se descubrió una mutación sin sentido en el gen NET (SLC6A2) en la que un residuo de alanina se reemplazó con un residuo de prolina (Ala457Pro) en una región altamente conservada del transportador. [7] El NET defectuoso de los pacientes tenía solo el 2% de la actividad de la versión de tipo salvaje del gen. [7] El defecto genético en la proteína NET produce una disminución de la actividad de la NET que podría explicar los niveles plasmáticos anormalmente altos de NE en la OI. Sin embargo, otros 40 pacientes con OI no tenían la misma mutación sin sentido, lo que indica que otros factores contribuyeron al fenotipo en los gemelos idénticos. [7] Este descubrimiento del vínculo con las mutaciones de NET que produce una disminución de la actividad de recaptación de noradrenalina y la intolerancia ortostática sugiere que los mecanismos defectuosos de captación de NE pueden contribuir a la enfermedad cardiovascular. [20]
La inhibición del transportador de noradrenalina (NET) tiene aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), el abuso de sustancias , los trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP)) y la depresión clínica . [18]
Ciertos medicamentos antidepresivos actúan para aumentar la noradrenalina, como los inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN), inhibidores de la recaptación de noradrenalina-dopamina (IRND), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (IRN o NERI) y los antidepresivos tricíclicos (ATC). El mecanismo por el cual estos medicamentos funcionan es que los inhibidores de la recaptación impiden la recaptación de serotonina y noradrenalina por la neurona presináptica , paralizando la función normal del NET. Al mismo tiempo, se mantienen niveles más altos de 5-HT en la sinapsis aumentando las concentraciones de este último neurotransmisor. Dado que el transportador de noradrenalina es responsable de la mayor parte de la depuración de dopamina en la corteza prefrontal, [21] los IRSN bloquean también la recaptación de dopamina, acumulándola en la sinapsis. Sin embargo, la DAT, la principal vía por la que se transporta la dopamina fuera de la célula, puede funcionar para disminuir la concentración de dopamina en la sinapsis cuando se bloquea el NET. [22] Durante muchos años, la opción número uno para tratar los trastornos del estado de ánimo como la depresión era la administración de ATC, como desipramina (Norpramin), nortriptilina (Arentyl, Pamelor), protriptilina (Vivactil) y amoxapina (Asendin). [18] Los ISRS, que regulan principalmente la serotonina, posteriormente reemplazaron a los tricíclicos como la principal opción de tratamiento para la depresión debido a su mejor tolerabilidad y menor incidencia de efectos adversos. [23]
Existen muchos fármacos para el tratamiento del TDAH. La dextroanfetamina (Dexedrine, Dextrostat), el Adderall , el metilfenidato (Ritalin, Metadate, Concerta, Daytrana) y la lisdexanfetamina (Vyvanse) bloquean la reabsorción de las catecolaminas dopamina y norepinefrina a través de los transportadores de monoamina (incluido el NET), lo que aumenta los niveles de estos neurotransmisores en el cerebro. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el potente inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina (NRI) atomoxetina (Strattera) para tratar el TDAH en adultos. [24] [25] El papel del NET en el TDAH es similar a su efecto para aliviar los síntomas de la depresión. La atomoxetina bloquea el NET y aumenta los niveles de NE en el cerebro. Puede funcionar para aumentar la capacidad de concentración, disminuir la impulsividad y disminuir la hiperactividad tanto en niños como en adultos con TDAH. [26]
La cocaína es un potente psicoestimulante y se sabe que es una de las sustancias más utilizadas con fines recreativos. [27] La cocaína es un inhibidor no selectivo de la recaptación de los transportadores de noradrenalina , serotonina y dopamina . Esto impide la absorción de estas sustancias químicas en la terminal presináptica [27] y permite que se acumule una gran concentración de dopamina, serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica. Se cree que el potencial de adicción a la cocaína es el resultado de sus efectos sobre los transportadores de dopamina en el SNC, mientras que se ha sugerido que los efectos cardiovasculares potencialmente mortales de la cocaína pueden implicar la inhibición de las NET en las sinapsis simpáticas y autónomas del SNC. [28]
Las anfetaminas tienen un efecto sobre los niveles de noradrenalina similar al de la cocaína , ya que ambas aumentan los niveles de NE en el cerebro. [29] Las drogas similares a las anfetaminas son sustratos para los transportadores de monoamina , incluido el NET, que causan una inversión en la dirección del transporte de neurotransmisores. [17] [30] Las anfetaminas causan una gran acumulación de NE extracelular. [29] Los altos niveles de NE en el cerebro representan la mayoría de los efectos profundos de las anfetaminas, incluido el estado de alerta y los efectos anoréxicos, locomotores y simpaticomiméticos. [29] Sin embargo, los efectos que las anfetaminas tienen en el cerebro son más lentos pero duran más que los efectos que tiene la cocaína en el cerebro. [29] El MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina o "éxtasis") es una anfetamina con un amplio uso recreativo. Un estudio informó que el inhibidor de NET reboxetina redujo los efectos estimulantes del MDMA en humanos, lo que demuestra el papel crucial que tiene el NET en los efectos cardiovasculares y estimulantes del MDMA. [31]
El papel del NET en muchos trastornos cerebrales subraya la importancia de comprender la (des)regulación del transportador. Un modelo completo de las proteínas que se asocian con el transportador será útil para diseñar terapias farmacológicas para enfermedades como la esquizofrenia , el trastorno afectivo y los trastornos autonómicos. Los mecanismos recientemente descubiertos del NET, incluida la capacidad de actuar de forma reversible y como canal iónico, brindan otras áreas de investigación. [15] [17]
El papel de la NE en la esquizofrenia no se ha entendido completamente, pero ha estimulado la investigación sobre este tema. [32] [33] [34] [35] La única relación que se ha entendido entre los investigadores es que existe una correlación positiva entre el aumento de los niveles de NE en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la actividad de la esquizofrenia. [32] [33] [34] [35] En un estudio, se demostró que la clonidina , un fármaco utilizado para tratar afecciones médicas como el TDAH y la hipertensión arterial, produce una disminución significativa del nivel plasmático de MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenilglicol), un metabolito de la NE, en el grupo de control normal, pero no en el grupo de pacientes esquizofrénicos. [34] Esto sugiere que en la esquizofrenia, el receptor adrenérgico alfa-2 , un receptor inhibidor presináptico, puede ser menos sensible en comparación con los receptores alfa-2 que funcionan normalmente y, por lo tanto, relacionarse con niveles elevados de NE en el trastorno. [34] Además de los niveles elevados de NE en el cerebro y el LCR, los niveles elevados de MHPG también se han asociado con un diagnóstico de esquizofrenia. [35] La regulación deficiente de NE en la esquizofrenia ha sido un área de interés para los investigadores y la investigación sobre este tema aún está en curso. [34] [35]
Mediante la técnica de imágenes por tomografía por emisión de positrones , se ha investigado selectivamente el NET. 11C ME@HAPTHI y 18F-MeNER son dos radiotrazadores selectivos de NET para imágenes PET. [36] Los sustratos fluorescentes para el transportador también se pueden utilizar para monitorear la tasa del transportador en órganos o tejidos aislados, [37] [38] aunque estos no son adecuados para imágenes clínicas.