Tapentadol , cuyo nombre comercial es Nucynta, entre otros, es un analgésico opioide de acción central de la clase de los bencenoide con un modo de acción dual como agonista del receptor opioide μ y como inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI). [4] La analgesia se produce dentro de los 32 minutos posteriores a la administración oral y dura de 4 a 6 horas. [6]
Es similar al tramadol en su doble mecanismo de acción; concretamente, su capacidad para activar el receptor opioide μ e inhibir la recaptación de norepinefrina. [6] A diferencia del tramadol, sólo tiene efectos débiles sobre la recaptación de serotonina y es un opioide significativamente más potente sin metabolitos activos conocidos. [6] [7] Tapentadol no es un profármaco y por lo tanto no depende del metabolismo para producir sus efectos terapéuticos; esto lo convierte en una opción analgésica útil de potencia moderada para pacientes que no responden adecuadamente a los opioides más utilizados debido a una disposición genética (metabolizadores lentos de CYP3A4 y CYP2D6 ), además de proporcionar un rango de dosis-respuesta más consistente entre la población de pacientes. .
La potencia del tapentadol se encuentra entre la del tramadol y la morfina , [8] con una eficacia analgésica comparable a la de la oxicodona a pesar de una menor incidencia de efectos secundarios. [4] Generalmente se considera un opioide moderadamente fuerte. La Calculadora de pautas de opioides de los CDC estima una tasa de conversión de 50 mg de tapentadol que equivale a 10 mg de oxicodona oral en términos de activación del receptor de opioides. [9]
Tapentadol fue aprobado por la FDA de EE. UU. en noviembre de 2008, [10] por la TGA de Australia en diciembre de 2010 [11] y por la MHRA del Reino Unido en febrero de 2011. [12] En India, la Organización Central de Control de Estándares de Medicamentos (CDSCO) Aprobaron preparaciones de liberación inmediata (IR) de tapentadol (50, 75 y 100 mg) para el dolor agudo de moderado a severo y preparaciones de liberación prolongada (ER) (50,100,150 y 200 mg) para el dolor agudo severo en abril de 2011 y diciembre de 2013, respectivamente. [13]
Tapentadol se utiliza para el tratamiento del dolor moderado a intenso, tanto agudo (después de una lesión, cirugía, etc.) como dolor musculoesquelético crónico . También está indicado específicamente para controlar el dolor de la neuropatía diabética cuando se requiere medicación opioide las 24 horas. Las formulaciones de tapentadol de liberación prolongada no están indicadas para el tratamiento del dolor agudo. [4] [14] [15]
Tapentadol pertenece a la categoría C del embarazo. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre tapentadol en mujeres embarazadas, y no se recomienda el uso de tapentadol en mujeres durante e inmediatamente antes del parto. [15]
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre tapentadol en niños. [15]
Tapentadol está contraindicado en personas con epilepsia o que son propensas a sufrir convulsiones. Aumenta la presión intracraneal, por lo que no debe usarse en personas con lesiones en la cabeza, tumores cerebrales u otras afecciones que aumenten la presión intracraneal. Aumenta el riesgo de depresión respiratoria por lo que no debe utilizarse en personas con asma. Al igual que con otros agonistas opioides μ, el tapentadol puede causar espasmos del esfínter de Oddi y, por lo tanto, se desaconseja su uso en pacientes con enfermedades del tracto biliar , como pancreatitis aguda y crónica . Las personas que son metabolizadores rápidos o ultrarrápidos de las enzimas CYP2C9 , CYP2C19 y CYP2D6 pueden no responder adecuadamente al tratamiento con tapentadol. Debido al aclaramiento reducido , tapentadol debe administrarse con precaución a personas con enfermedad hepática moderada y nunca a personas con enfermedad hepática grave. [15]
Los efectos secundarios más comúnmente informados del tratamiento con tapentadol en los ensayos clínicos fueron náuseas, vómitos, mareos, somnolencia, picazón, sequedad de boca, dolor de cabeza y fatiga. [4]
Según la Organización Mundial de la Salud, hay poca evidencia para juzgar el potencial de abuso del tapentadol. [16] Aunque los primeros ensayos preclínicos en animales sugirieron que el tapentadol tiene una probabilidad de abuso reducida en comparación con otros analgésicos opioides [4] la DEA de EE. UU. colocó el tapentadol en la Lista II , [17] la misma categoría que los opioides más fuertes que se usan más comúnmente con fines recreativos, como como morfina , oxicodona y fentanilo . [15] [18]
Se ha demostrado que tapentadol reduce el umbral convulsivo en los pacientes. Tapentadol debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones y en pacientes que también están tomando uno o más medicamentos que también han demostrado reducir el umbral convulsivo. Los pacientes con alto riesgo incluyen aquellos que usan otros medicamentos serotogénicos y adrenérgicos, así como pacientes con traumatismo craneoencefálico, trastornos metabólicos y aquellos con abstinencia de alcohol y/o drogas. [19]
Se ha demostrado que tapentadol puede producir hipotensión (presión arterial baja) y debe usarse con precaución en pacientes con presión arterial baja y en pacientes que están tomando uno o más medicamentos que también reducen la presión arterial . [19]
La combinación con ISRS , IRSN , SRA y agonistas de los receptores de serotonina puede provocar un síndrome de serotonina potencialmente letal . [20] La combinación con IMAO también puede provocar una tormenta adrenérgica . El uso de tapentadol con alcohol u otros sedantes como benzodiazepinas , barbitúricos , no benzodiazepinas , fenotiazinas y otros opiáceos puede provocar un aumento del deterioro, la sedación, la depresión respiratoria y la muerte. [4] El tapentadol es parcialmente metabolizado por las enzimas hepáticas CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, por lo que tiene interacciones innatas con fármacos que mejoran o reprimen la actividad/expresión de una o más de estas enzimas, así como con sustratos de estas enzimas (debido a a la competencia por la enzima); algunos mediadores/sustratos enzimáticos requieren ajustes de dosis en uno o ambos medicamentos. [4]
La combinación de tapentadol y alcohol puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de tapentadol y producir depresión respiratoria en un grado mayor que la suma de los dos fármacos cuando se administran por separado; Se debe advertir a los pacientes contra el consumo de alcohol mientras toman tapentadol, ya que la combinación puede ser fatal. [19]
Tapentadol debe usarse con precaución en pacientes que estén tomando uno o más medicamentos anticolinérgicos , ya que esta combinación puede provocar retención de orina (lo que puede provocar daño renal grave y se considera una emergencia médica). [19]
Tapentadol es un agonista del receptor opioide μ y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NRI). [4] La analgesia ocurre dentro de los 32 minutos posteriores a la administración oral y dura de 4 a 6 horas. [6] Es 18 veces menos potente que la morfina en términos de unión a los receptores opioides μ humanos en investigaciones in vitro en tejido humano . [21] In vivo , sólo el 32% de una dosis oral de tapentadol sobrevivirá al metabolismo de primer paso y pasará al torrente sanguíneo para producir sus efectos en los sistemas nerviosos central y periférico del paciente. [4]
Es similar al tramadol en su doble mecanismo de acción, pero a diferencia del tramadol, tiene efectos mucho más débiles sobre la recaptación de serotonina y es un opioide significativamente más potente (alrededor de 2 a 3 veces más fuerte) sin metabolitos activos conocidos. [6] [7] [22]
Los preparados comerciales contienen únicamente el estereoisómero (R,R) , que es el isómero más débil en términos de actividad opioide. [16] La relación de conversión de base libre para las sales incluye 0,86 para el clorhidrato. [23]
La concentración plasmática máxima ( Cmax ; cantidad de fármaco activo en el torrente sanguíneo) cuando se toma después de comer aumenta en un 8% y un 18% para las preparaciones de tapentadol IR y ER, respectivamente. Esta diferencia no es clínicamente significativa, por lo que el tapentadol puede administrarse por vía oral con o sin alimentos, según lo permitan las circunstancias, y el paciente generalmente no notará ningún cambio en la eficacia y/o duración de los efectos analgésicos si el fármaco no se administra sistemáticamente en ayunas o estados alimentados (los pacientes recibirán los mismos beneficios de su dosis independientemente de qué y cuándo comieron por última vez). La concentración plasmática de tapentadol difiere en un grado relevante según la dosis administrada, y la dosis más alta probada (250 mg) da como resultado una Cmax más alta de lo que se esperaría según las expectativas de concentración plasmática proporcional a la dosis. [19] Se debe anticipar que las dosis aumentadas de tapentadol serán ligeramente más fuertes de lo previsto por las funciones lineales de la relación dosis-respuesta anterior.
Tapentadol fue inventado en la empresa farmacéutica alemana Grünenthal a finales de los años 1980, dirigida por Helmut Buschmann; [24] el equipo comenzó analizando la química y la actividad del tramadol , que se había inventado en la misma empresa en 1962. [25] : 302 Tramadol tiene varios enantiómeros y cada uno forma metabolitos después de procesarse en el hígado. Estas variantes de tramadol tienen diferentes actividades en el receptor μ-opioide , el transportador de norepinefrina y el transportador de serotonina , y diferentes vidas medias, siendo los metabolitos los que tienen la mejor actividad. Utilizando tramadol como punto de partida, el equipo se propuso descubrir una única molécula que minimizara la actividad de la serotonina, tuviera un fuerte agonismo del receptor μ-opioide y una fuerte inhibición de la recaptación de norepinefrina, y no requiriera que el metabolismo estuviera activo; el resultado fue tapentadol. [25] : 301–302
En 2003, Grünenthal se asoció con dos filiales de Johnson & Johnson , Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development y Ortho-McNeil Pharmaceutical para desarrollar y comercializar tapentadol; Johnson & Johnson tenía derechos exclusivos para vender el medicamento en Estados Unidos, Canadá y Japón, mientras que Grünenthal conservaba los derechos en otros lugares. [26] : 143 En 2008, el tapentadol recibió la aprobación de la FDA; en 2009 fue clasificado por la DEA como droga de Lista II y entró en el mercado estadounidense. [26] : 143 Se informó que el tapentadol es la "primera nueva entidad molecular de analgésicos orales de acción central" aprobada en los Estados Unidos en más de 25 años. [27]
En 2010, Grünenthal concedió a Johnson & Johnson el derecho a comercializar tapentadol en unos 80 países más. [28] Más tarde ese año, el tapentadol fue aprobado en Europa. [29] En 2011, Nucynta ER , una formulación de tapentadol de liberación prolongada, se lanzó en los Estados Unidos para el tratamiento del dolor crónico moderado a severo y recibió la aprobación de la FDA al año siguiente para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética. [30] [31]
Después de unas ventas anuales de 166 millones de dólares, en enero de 2015, Johnson & Johnson vendió sus derechos para comercializar tapentadol en Estados Unidos a Depomed por 1.000 millones de dólares. [32] El medicamento se fabricó en una planta ubicada en la isla de Puerto Rico que fue golpeada por el huracán María en 2017, lo que provocó una gran escasez en la disponibilidad del medicamento. [33] En enero de 2018, Depomed vendió la fabricación del medicamento y le otorgó la licencia a Collegium Pharmaceutical por 10 millones de dólares por adelantado con un pago de regalías anual de un mínimo de 135 millones de dólares durante los próximos 4 años. [34] Esta combinación de eventos ha causado una escasez adicional del medicamento, lo que ha obligado a los pacientes que dependen de él a buscar tratamientos alternativos.
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Ha habido llamados para que Tapentadol solo se comercialice en países donde existen controles apropiados , [35] pero después de realizar una revisión crítica, el Comité de Expertos de las Naciones Unidas en Farmacodependencia recomendó en 2014 que el tapentadol no se coloque bajo control internacional sino que permanezca bajo vigilancia. . [36]
Desde 2009, la droga ha sido categorizada en los EE. UU. como narcótico de Lista II con ACSCN 9780; en 2014 se le asignó una cuota de fabricación de áridos de 17.500 kg.
En 2010, Australia convirtió el tapentadol en una droga controlada S8. [37] Al año siguiente, el tapentadol fue clasificado como droga controlada de Clase A en el Reino Unido, y también fue puesto bajo control nacional en Chipre, Estonia, Finlandia, Grecia, Letonia y España. [38] [39]
Más recientemente, Canadá convirtió el opioide en una droga controlada de la Lista I , colocándolo en la misma clase que otros opioides recetados como la morfina, el fentanilo, el tramadol y la heroína. [40]
En la India (excepto en el estado de Punjab), siguen estando disponibles varias marcas de Tapentadol sin receta. Informes recientes han sugerido un creciente abuso y dependencia de Tapentadol en la India, donde los usuarios han improvisado inyecciones con tabletas de 50 y 100 mg. [13] Además, un gran número de listados de Tapentadol procedente de la India se pueden encontrar a nivel internacional en mercados ilícitos de la web oscura . Ha habido varios informes sobre el contrabando de tapentadol procedente de farmacias indias a los EE. UU., la UE y Bangladesh, donde se distribuye a través del mercado negro. [41]
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