Los efectos secundarios comunes de la atomoxetina incluyen dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas, sensación de cansancio y mareos. [12] Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema , problemas hepáticos, accidente cerebrovascular , psicosis , problemas cardíacos, suicidio y agresión. [12] [25] Hay una falta de datos sobre su seguridad durante el embarazo ; a partir de 2019, su seguridad durante el embarazo y para su uso durante la lactancia no es segura. [26] [27]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2002. [12] En 2021, fue el medicamento número 219 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1,9 millones de recetas. [28] [29]
Usos médicos
La atomoxetina está indicada para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [5]
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad
La atomoxetina está aprobada para su uso en niños, adolescentes y adultos. [5] Sin embargo, su eficacia no se ha estudiado en niños menores de seis años. [8] Una de las principales diferencias con los tratamientos estimulantes estándar para el TDAH es que tiene poco potencial de abuso conocido. [8] Los metanálisis y las revisiones sistemáticas han encontrado que la atomoxetina tiene una eficacia comparable y una tolerabilidad igual al metilfenidato en niños y adolescentes. En los adultos, la eficacia y la tolerabilidad son equivalentes. [21] [22] [23] [24]
Si bien su eficacia puede ser menor que la de la anfetamina, [30] hay cierta evidencia de que puede usarse en combinación con estimulantes. [16] Los médicos pueden recetar no estimulantes, incluida la atomoxetina, cuando una persona tiene efectos secundarios molestos por los estimulantes; cuando un estimulante no fue efectivo; en combinación con un estimulante para aumentar la efectividad; [31] [32] cuando el costo de los estimulantes es prohibitivo; o cuando existe preocupación sobre el potencial de abuso de psicoestimulantes en un paciente con antecedentes de trastorno por consumo de drogas .
La atomoxetina alivia los síntomas del TDAH a través de la recaptación de noradrenalina y aumentando indirectamente la dopamina en la corteza prefrontal, [33] compartiendo el 70-80% de las regiones cerebrales con estimulantes en sus efectos producidos. [34]
Los efectos terapéuticos iniciales de la atomoxetina suelen tardar entre 1 y 4 semanas en hacerse evidentes. [7] [35] [36] Pueden necesitarse otras 2 a 4 semanas para que se observen los efectos terapéuticos completos. [37] [35] La respuesta puede aumentar de forma incremental hasta 1 año o más. [36] [38] La dosis diaria total máxima recomendada en niños y adolescentes de más de 70 kg y adultos es de 100 mg. [5]
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas, sensación de cansancio y mareos. [12] Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema , problemas hepáticos, accidente cerebrovascular , psicosis , problemas cardíacos, suicidio y agresión. [12] [25] Un metaanálisis de 2020 encontró que la atomoxetina estaba asociada con anorexia , pérdida de peso e hipertensión , clasificándola como un "agente potencialmente menos preferido en función de la seguridad" para tratar el TDAH. [52] [53] A partir de 2019, la seguridad en el embarazo y la lactancia no está clara; [26] una revisión de 2018 afirmó que, "[d]ebido a la falta de datos, el médico tratante debe considerar suspender el tratamiento con atomoxetina en mujeres con TDAH durante el embarazo". [27]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha emitido una advertencia de recuadro negro para el comportamiento/idea suicida. [9] Se han emitido advertencias similares en Australia. [8] [54] A diferencia de los medicamentos estimulantes, la atomoxetina no tiene riesgo de abuso ni el potencial de causar efectos de abstinencia en caso de interrupción abrupta. [8] [55]
Sobredosis
La atomoxetina es relativamente no tóxica en caso de sobredosis. Las sobredosis de un solo fármaco que implican más de 1500 mg de atomoxetina no han provocado la muerte. [8]
Interacciones
La atomoxetina es un sustrato del CYP2D6 . Se ha demostrado que el tratamiento concomitante con un inhibidor del CYP2D6, como bupropión , fluoxetina o paroxetina, aumenta los niveles plasmáticos de atomoxetina en un 100 % o más, así como también aumenta los niveles plasmáticos de N -desmetilatomoxetina y disminuye los niveles plasmáticos de 4-hidroxiatomoxetina en un grado similar. [56] [57] [58]
Se ha descubierto que la atomoxetina inhibe directamente las corrientes de potasio hERG con una CI50 de 6,3 μM, que tiene el potencial de causar arritmia . [ 57] [59] Se ha informado de una prolongación del intervalo QT con atomoxetina en dosis terapéuticas y en sobredosis; se sugiere que la atomoxetina no se utilice con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT , concomitantemente con inhibidores de CYP2D6, y se debe tener precaución en metabolizadores lentos. [57]
Otras interacciones farmacológicas notables incluyen:
Fármacos con alta unión a las proteínas plasmáticas: la atomoxetina tiene el potencial de desplazar a estos fármacos de las proteínas plasmáticas, lo que puede potenciar sus efectos adversos o tóxicos. In vitro , la atomoxetina no afecta la unión a las proteínas plasmáticas de la aspirina , la desipramina , el diazepam , la paroxetina , la fenitoína o la warfarina [10] [60]
Farmacología
Farmacodinamia
La atomoxetina inhibe el transportador presináptico de noradrenalina (NET), previniendo la recaptación de noradrenalina en todo el cerebro junto con la inhibición de la recaptación de dopamina en regiones cerebrales específicas como la corteza prefrontal, donde la expresión del transportador de dopamina (DAT) es mínima. [10] En ratas, la atomoxetina aumentó las concentraciones de catecolaminas de la corteza prefrontal sin alterar los niveles de dopamina en el cuerpo estriado o el núcleo accumbens ; por el contrario, se encontró que el metilfenidato , un inhibidor de la recaptación de dopamina , aumentaba los niveles de dopamina prefrontal, estriatal y accumbal en el mismo grado. [65] [64] Además de las ratas, también se ha encontrado que la atomoxetina induce una alteración similar del nivel de catecolaminas en regiones específicas en ratones. [66]
El estatus de la atomoxetina como inhibidor del transportador de serotonina (SERT) en dosis clínicas en humanos es incierto. Un estudio de imágenes PET en monos rhesus encontró que la atomoxetina ocupaba >90% y >85% de NET y SERT neuronales, respectivamente. [67] Sin embargo, los estudios de microdiálisis tanto en ratones como en ratas no han logrado encontrar un aumento de la serotonina extracelular en la corteza prefrontal después del tratamiento agudo o crónico con atomoxetina. [64] [66] Apoyando la selectividad de la atomoxetina, un estudio en humanos no encontró efectos sobre la captación de serotonina plaquetaria (un marcador de inhibición de SERT) y la inhibición de los efectos presores de la tiramina (un marcador de inhibición de NET). [68]
Se ha descubierto que la atomoxetina actúa como antagonista del receptor NMDA en neuronas corticales de ratas en concentraciones terapéuticas. [69] [70] Provoca un bloqueo del canal abierto dependiente del uso y su sitio de unión se superpone con el sitio de unión de Mg 2+ . [69] [70] La capacidad de la atomoxetina para aumentar la tasa de disparo de la corteza prefrontal en ratas anestesiadas no pudo ser bloqueada por antagonistas de los receptores adrenérgicos D 1 o α 1 , pero podría ser potenciada por NMDA o un antagonista del receptor adrenérgico α 2 , lo que sugiere un mecanismo glutamatérgico. [71] En ratas Sprague Dawley , la atomoxetina reduce el contenido de proteína NR2B sin alterar los niveles de transcripción. [72] La función aberrante del glutamato y del receptor NMDA se ha implicado en la etiología del TDAH . [73] [74]
La atomoxetina también inhibe reversiblemente las corrientes GIRK en los ovocitos de Xenopus de una manera dependiente de la concentración, independiente del voltaje e independiente del tiempo. [75] Los canales iónicos K ir 3.1/3.2 se abren aguas abajo de la estimulación de M 2 , α 2 , D 2 y A 1 , así como otros receptores acoplados a G i . [75] Las concentraciones terapéuticas de atomoxetina están dentro del rango de interacción con GIRK, especialmente en metabolizadores lentos de CYP2D6. [75] No se sabe si esto contribuye a los efectos terapéuticos de la atomoxetina en el TDAH.
Se ha descubierto que la 4-hidroxiatomoxetina, el principal metabolito activo de la atomoxetina en los metabolizadores rápidos del CYP2D6, tiene una afinidad submicromolar por los receptores opioides , actuando como antagonista de los receptores opioides μ y como agonista parcial de los receptores opioides κ . [63] No se sabe si esta acción en el receptor opioide kappa produce efectos adversos relacionados con el SNC.
Farmacocinética
La atomoxetina administrada por vía oral se absorbe rápida y completamente. [10] El metabolismo de primer paso por el hígado depende de la actividad del CYP2D6 , lo que da como resultado una biodisponibilidad absoluta del 63 % para los metabolizadores rápidos y del 94 % para los metabolizadores lentos. [10] La concentración plasmática máxima se alcanza en 1 a 2 horas. [10] Si se toma con alimentos, la concentración plasmática máxima disminuye entre un 10 y un 40 % y retrasa el tmax en 3 horas. [10] Los fármacos que afectan el pH gástrico no tienen efecto sobre la biodisponibilidad oral. [ 5]
Después de la administración intravenosa , la atomoxetina tiene un volumen de distribución de 0,85 L/kg (lo que indica una distribución principalmente en el agua corporal total), con una partición limitada en los glóbulos rojos. [10] [76] Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (98,7%), principalmente a la albúmina, junto con la α 1 -glicoproteína ácida (77%) e IgG (15%). [10] [60] Su metabolito N -desmetilatomoxetina se une en un 99,1% a las proteínas plasmáticas, mientras que la 4-hidroxiatomoxetina se une solo en un 66,6%. [10]
La vida media de la atomoxetina varía ampliamente entre individuos, con un rango promedio de 4,5 a 19 horas. [10] [11] Como la atomoxetina es metabolizada por CYP2D6, la exposición puede aumentar 10 veces en metabolizadores lentos de CYP2D6. [11] Entre los metabolizadores rápidos de CYP2D6, la vida media de la atomoxetina fue en promedio de 5,34 horas y la vida media del metabolito activo N -desmetilatomoxetina fue de 8,9 horas. [10] [77] Por el contrario, entre los metabolizadores lentos de CYP2D6 la vida media de la atomoxetina fue en promedio de 20,0 horas y la vida media de la N -desmetilatomoxetina fue en promedio de 33,3 horas. [10] [77] Los niveles de estado estable de atomoxetina se alcanzan típicamente alrededor del día 10 de dosificación regular, con concentraciones plasmáticas mínimas ( C valle ) que se encuentran alrededor de 30–40 ng/mL; sin embargo, se espera que tanto el tiempo hasta los niveles de estado estable como la C valle varíen según el perfil de CYP2D6 del paciente . [78] [79]
La atomoxetina, la N -desmetilatomoxetina y la 4-hidroxiatomoxetina producen una inhibición mínima o nula del CYP1A2 y del CYP2C9 , pero inhiben el CYP2D6 en microsomas hepáticos humanos en concentraciones entre 3,6 y 17 μmol/L. [ cita requerida ] Las concentraciones plasmáticas de 4-hidroxiatomoxetina y N -desmetilatomoxetina en estado estacionario son 1,0% y 5% de las de atomoxetina en metabolizadores rápidos del CYP2D6, y son 5% y 45% de las de atomoxetina en metabolizadores lentos del CYP2D6. [5]
La atomoxetina se excreta sin cambios en la orina en <3% tanto en metabolizadores rápidos como lentos del CYP2D6, con >96% y 80% de una dosis total excretada en la orina, respectivamente. [10] Las fracciones excretadas en la orina como 4-hidroxiatomoxetina y su glucurónido representan el 86% de una dosis dada en metabolizadores rápidos, pero solo el 40% en metabolizadores lentos. [10] Los metabolizadores lentos del CYP2D6 excretan mayores cantidades de metabolitos menores, a saber, N -desmetilatomoxetina y 2-hidroximetilatomoxetina y sus conjugados . [10]
Farmacogenómica
Se ha descubierto que los adultos chinos homocigotos para el alelo hipoactivo CYP2D6*10 presentan un área bajo la curva (AUC) dos veces mayor y concentraciones plasmáticas máximas 1,5 veces mayores en comparación con los metabolizadores rápidos. [10]
De manera similar, se ha descubierto que los hombres japoneses homocigotos para CYP2D6*10 experimentan AUC dos veces más altas en comparación con los metabolizadores rápidos. [10]
Química
La atomoxetina, o (−)-metil[(3 R )-3-(2-metilfenoxi)-3-fenilpropilamina, es un polvo granular blanco que es altamente soluble en agua.
Cápsula Strattera 60 mg atrás
Cápsula Strattera de 60 mg con el logotipo de Lilly
Síntesis
Detección en fluidos biológicos
La atomoxetina se puede cuantificar en plasma, suero o sangre entera para distinguir metabolizadores rápidos de metabolizadores lentos en quienes reciben el fármaco terapéuticamente, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatal. [82]
Historia
La atomoxetina se fabrica, comercializa y vende en los Estados Unidos como sal de clorhidrato (atomoxetina HCl) bajo la marca Strattera por Eli Lilly and Company , la empresa original que presentó la patente y actual propietaria de la patente en los Estados Unidos. La atomoxetina se pretendía desarrollar inicialmente como un antidepresivo, pero se descubrió que no era lo suficientemente eficaz para tratar la depresión. Sin embargo, se descubrió que era eficaz para el TDAH y fue aprobada por la FDA en 2002 para el tratamiento del TDAH. Su patente expiró en mayo de 2017. [83] El 12 de agosto de 2010, Lilly perdió una demanda que impugnaba su patente sobre Strattera, lo que aumentó la probabilidad de una entrada temprana de un genérico en el mercado estadounidense. [84] El 1 de septiembre de 2010, Sun Pharmaceuticals anunció que comenzaría a fabricar un genérico en los Estados Unidos. [85] Sin embargo, en una conferencia telefónica del 29 de julio de 2011, el presidente de Sun Pharmaceutical declaró: "Lilly ganó ese litigio en apelación, por lo que creo que [el genérico Strattera] está aplazado". [86]
En 2017, la FDA aprobó la producción genérica de atomoxetina por parte de cuatro compañías farmacéuticas. [87]
Sociedad y cultura
El medicamento se conocía originalmente como tomoxetina. Se le cambió el nombre para evitar errores de medicación , ya que el nombre puede confundirse con el tamoxifeno . [88]
Nombres de marca
En la India, la atomoxetina se vende bajo marcas comerciales como Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetin y Attentin. En Australia, Canadá, Italia, Portugal, Rumania, España, Suiza y los EE. UU., la atomoxetina se vende bajo la marca Strattera. En Francia, los hospitales dispensan atomoxetina bajo la marca Strattera (no se comercializa en Francia). En la República Checa se vende bajo marcas comerciales como Mylan. En Polonia, se vende bajo la marca Auroxetyn. En Irán, la atomoxetina se vende bajo marcas comerciales como Stramox. En Brasil, se vende bajo la marca Atentah. En Turquía, se vende bajo marcas comerciales como Attex, Setinox, Atominex. En 2017, se aprobó una versión genérica en los Estados Unidos. [87]
Investigación
Se ha sugerido que la atomoxetina podría ser un complemento útil en personas con depresión mayor , particularmente en casos con TDAH concomitante. [89]
La atomoxetina puede utilizarse en pacientes con TDAH y trastorno bipolar , aunque su uso no ha sido bien estudiado. [90] También se han observado algunos beneficios en personas con TDAH y autismo . [91] Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de noradrenalina, parece reducir los síntomas de ansiedad y depresión, aunque la atención se ha centrado principalmente en grupos específicos de pacientes, como aquellos con TDAH concurrente [92] o dependencia de metanfetamina. [93]
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