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Proteína de erizo sónico

La proteína Sonic Hedgehog ( SHH ) está codificada por el gen SHH . [5] La proteína recibe su nombre del personaje del videojuego Sonic the Hedgehog .

Esta molécula de señalización es clave en la regulación de la morfogénesis embrionaria en todos los animales. SHH controla la organogénesis y la organización del sistema nervioso central, las extremidades, los dedos y muchas otras partes del cuerpo. Sonic hedgehog es un morfógeno que modela el embrión en desarrollo utilizando un gradiente de concentración caracterizado por el modelo de la bandera francesa . [6] Este modelo tiene una distribución no uniforme de moléculas SHH que gobierna diferentes destinos celulares según la concentración. Las mutaciones en este gen pueden causar holoprosencefalia , un fallo en la división de los hemisferios cerebrales, [7] como se demostró en un experimento con ratones knock-out SHH en el que la línea media del prosencéfalo no se desarrolló y en su lugar solo resultó una única vesícula telencefálica fusionada. [8]

Sonic hedgehog todavía desempeña un papel en la diferenciación, proliferación y mantenimiento de los tejidos adultos. La activación anormal de la señalización SHH en los tejidos adultos se ha relacionado con varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de mama , de piel , de cerebro , de hígado , de vesícula biliar y muchos más. [9]

Descubrimiento y denominación

El gen hedgehog ( hh ) fue identificado por primera vez en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster en las clásicas pantallas de Heidelberg de Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus , publicadas en 1980. [10] Estas pantallas , que llevaron a los investigadores a ganar un Premio Nobel en 1995 junto con el genetista del desarrollo Edward B. Lewis , identificaron genes que controlan el patrón de segmentación de los embriones de Drosophila . El fenotipo mutante de pérdida de función hh hace que los embriones estén cubiertos de dentículos, es decir, pequeñas proyecciones puntiagudas que se asemejan a las púas de un erizo . Las investigaciones destinadas a encontrar un equivalente de hedgehog en vertebrados por Philip Ingham , Andrew P. McMahon y Clifford Tabin revelaron tres genes homólogos . [11] [12] [13] [14]

Dos de estos genes, el erizo del desierto y el erizo indio , recibieron el nombre de especies de erizos, mientras que el erizo sónico recibió el nombre del personaje del videojuego Sonic the Hedgehog . [15] [16] El gen fue nombrado por Robert Riddle, un investigador postdoctoral en el Laboratorio Tabin , después de que su esposa Betsy Wilder llegara a casa con una revista que contenía un anuncio del primer juego de la serie, Sonic the Hedgehog (1991). [17] [18] [19] En el pez cebra , dos de los tres genes hh de vertebrados están duplicados: SHH a [20] y SHH b [21] (anteriormente descrito como tiggywinkle hedgehog , llamado así por la Sra. Tiggy-Winkle , un personaje de los libros para niños de Beatrix Potter ) e ihha e ihhb [22] (anteriormente descrito como echidna hedgehog , llamado así por el oso hormiguero espinoso y no por el personaje Knuckles the Echidna en la franquicia Sonic ).

Función

De los homólogos hh , se ha descubierto que SHH tiene los papeles más críticos en el desarrollo, actuando como un morfógeno involucrado en la formación de patrones en muchos sistemas, incluyendo la pituitaria anterior , [23] el palio del cerebro, [24] la médula espinal , [25] los pulmones , [26] los dientes [27] y el tálamo por la zona limitans intrathalamica . [28] [29] En los vertebrados, el desarrollo de las extremidades y los dígitos depende de la secreción de sonic hedgehog por la zona de actividad polarizante , ubicada en el lado posterior de la yema de la extremidad embrionaria . [13] Las mutaciones en el gen humano sonic hedgehog SHH causan holoprosencefalia tipo 3 HPE3, como resultado de la pérdida de la línea media ventral . La vía de transcripción del erizo sónico también se ha relacionado con la formación de tipos específicos de tumores cancerosos, incluido el tumor cerebeloso embrionario [30] y el meduloblastoma [31] , así como la progresión de los tumores de cáncer de próstata . [32] Para que SHH se exprese en las extremidades del embrión en desarrollo, un morfógeno llamado factores de crecimiento de fibroblastos debe secretarse desde la cresta ectodérmica apical . [33]

También se ha demostrado que Sonic hedgehog actúa como una señal de guía axonal . Se ha demostrado que SHH atrae axones comisurales en la línea media ventral de la médula espinal en desarrollo. [34] Específicamente, SHH atrae axones de células ganglionares de la retina (RGC) en concentraciones bajas y los repele en concentraciones más altas. [35] Se ha demostrado que la ausencia (no expresión) de SHH controla el crecimiento de las extremidades traseras nacientes en cetáceos [36] ( ballenas y delfines ).

El gen SHH es un miembro de la familia de genes hedgehog con cinco variaciones de alteraciones de la secuencia de ADN o variantes de empalme. [37] SHH se encuentra en el cromosoma siete e inicia la producción de la proteína Sonic Hedgehog. [37] Esta proteína envía señales de corto y largo alcance a los tejidos embrionarios para regular el desarrollo. [38] Si el gen SHH está mutado o ausente, la proteína Sonic Hedgehog no puede hacer su trabajo correctamente. Sonic hedgehog contribuye al crecimiento celular, la especificación y formación celular, la estructuración y organización del plan corporal. [39] Esta proteína funciona como una molécula de señalización morfogénica vital y juega un papel importante en la formación de muchas estructuras diferentes en embriones en desarrollo. [39] El gen SHH afecta a varios sistemas de órganos importantes, como el sistema nervioso, el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio y el sistema musculoesquelético. [37] [38] Las mutaciones en el gen SHH pueden causar malformaciones de los componentes de estos sistemas, lo que puede resultar en problemas importantes en el embrión en desarrollo. El cerebro y los ojos, por ejemplo, pueden verse significativamente afectados por mutaciones en este gen y causar trastornos como la microftalmia y la holoprosencefalia . [39] La microftalmia es una afección que afecta a los ojos, lo que da como resultado tejidos pequeños y subdesarrollados en uno o ambos ojos. [39] Esto puede conducir a problemas que van desde un coloboma hasta un solo ojo pequeño o la ausencia total de ojos. [38] La holoprosencefalia es una afección causada más comúnmente por una mutación del gen SHH que causa una separación o giro inadecuado del cerebro izquierdo y derecho [40] y dismorfia facial. [38] [39] Muchos sistemas y estructuras dependen en gran medida de la expresión adecuada del gen SHH y la posterior proteína Sonic Hedgehog, lo que le valió la distinción de ser un gen esencial para el desarrollo.

Patrones del sistema nervioso central

La molécula de señalización Sonic Hedgehog (SHH) asume varias funciones en la formación de patrones del sistema nervioso central (SNC) durante el desarrollo de los vertebrados . Una de las funciones más caracterizadas de SHH es su papel en la inducción de la placa del suelo y diversos tipos de células ventrales dentro del tubo neural . [41] La notocorda , una estructura derivada del mesodermo axial , produce SHH, que viaja extracelularmente a la región ventral del tubo neural y da instrucciones a esas células para que formen la placa del suelo. [42] Otra visión de la inducción de la placa del suelo plantea la hipótesis de que algunas células precursoras ubicadas en la notocorda se insertan en la placa neural antes de su formación, dando lugar posteriormente a la placa del suelo. [43]

El tubo neural en sí es la base inicial del sistema nervioso central de los vertebrados , y la placa del suelo es una estructura especializada, ubicada en el punto medio ventral del tubo neural. La evidencia que respalda a la notocorda como centro de señalización proviene de estudios en los que se implanta una segunda notocorda cerca de un tubo neural in vivo, lo que conduce a la formación de una placa del suelo ectópica dentro del tubo neural. [44]

  • morfógenos que modelan los ejes dorsoventrales del tubo neural
    Gradientes de SHH y BMP en el tubo neural de vertebrados
  • Representación de la formación de una placa ectópica del suelo dentro del tubo neural en presencia de una segunda notocorda
    Formación de placa de suelo ectópica
  • Representación de los dominios de los tipos de células neuronales ventrales en el tubo neural
    Dominios neurales ventrales en el tubo neural

Sonic hedgehog es la proteína secretada que media las actividades de señalización de la notocorda y la placa del suelo. [45] Los estudios que implican la expresión ectópica de SHH in vitro [46] e in vivo [47] dan como resultado la inducción de la placa del suelo y la diferenciación de la neurona motora y las interneuronas ventrales . Por otro lado, los ratones mutantes para SHH carecen de características de la médula espinal ventral. [48] El bloqueo in vitro de la señalización de SHH utilizando anticuerpos contra él muestra fenotipos similares. [47] SHH ejerce sus efectos de manera dependiente de la concentración, [49] de modo que una alta concentración de SHH da como resultado una inhibición local de la proliferación celular . [50] Esta inhibición hace que la placa del suelo se vuelva delgada en comparación con las regiones laterales del tubo neural . Una concentración más baja de SHH da como resultado la proliferación celular y la inducción de varios tipos de células neurales ventrales. [47] Una vez que se establece la placa del suelo , las células que residen en esta región posteriormente expresarán SHH por sí mismas, [50] generando un gradiente de concentración dentro del tubo neural.

Aunque no hay evidencia directa de un gradiente de SHH , hay evidencia indirecta a través de la visualización de la expresión del gen Patched ( Ptc ) , que codifica el dominio de unión del ligando del receptor SHH [51] en todo el tubo neural ventral. [52] Los estudios in vitro muestran que los cambios incrementales de dos y tres veces en la concentración de SHH dan lugar a neuronas motoras y diferentes subtipos interneuronales como los que se encuentran en la médula espinal ventral. [53] Estos cambios incrementales in vitro corresponden a la distancia de los dominios desde el tejido de señalización (notocorda y placa del suelo) que posteriormente se diferencia en diferentes subtipos neuronales como ocurre in vitro . [54] Se sugiere que la señalización graduada de SHH está mediada por la familia de proteínas Gli , que son homólogos vertebrados del factor de transcripción que contiene el dedo de zinc Cubitus interruptus ( Ci ) de Drosophila . Ci es un mediador crucial de la señalización hedgehog ( Hh ) en Drosophila . [55] En los vertebrados, hay tres proteínas Gli diferentes, a saber, Gli1 , Gli2 y Gli3 , que se expresan en el tubo neural. [56] Los ratones mutantes para Gli1 muestran un desarrollo normal de la médula espinal, lo que sugiere que es prescindible para mediar la actividad de SHH. [57] Sin embargo, los ratones mutantes Gli2 muestran anomalías en la médula espinal ventral, con graves defectos en la placa del suelo y en las interneuronas más ventrales (V3). [58] Gli3 antagoniza la función de SHH de una manera dependiente de la dosis , promoviendo subtipos neuronales dorsales. Los fenotipos mutantes de SHH se pueden rescatar en un mutante doble SHH/Gli3 . [59] Las proteínas Gli tienen un dominio de activación C-terminal y un dominio represivo N-terminal. [56] [60]

Se ha sugerido que la SHH promueve la función de activación de Gli2 e inhibe la actividad represiva de Gli3. La SHH también parece promover la función de activación de Gli3, pero esta actividad no es lo suficientemente fuerte. [59] La concentración gradual de SHH da lugar a una actividad gradual de Gli 2 y Gli3, que promueven los subtipos neuronales ventrales y dorsales en la médula espinal ventral. La evidencia de los mutantes Gli3 y SHH/Gli3 muestra que la SHH regula principalmente la restricción espacial de los dominios progenitores en lugar de ser inductiva, ya que los mutantes SHH/Gli3 muestran una mezcla de tipos de células. [59] [61]

La SHH también induce otras proteínas con las que interactúa, y estas interacciones pueden influir en la sensibilidad de una célula hacia la SHH. La proteína que interactúa con Hedgehog ( HHIP ) es inducida por la SHH, que a su vez atenúa su actividad de señalización. [62] La vitronectina es otra proteína que es inducida por la SHH; actúa como un cofactor obligado para la señalización de la SHH en el tubo neural. [63]

Existen cinco dominios progenitores distintos en el tubo neural ventral: interneuronas V3 , neuronas motoras (MN), interneuronas V2 , V1 y V0 (en orden ventral a dorsal). [53] Estos diferentes dominios progenitores se establecen por "comunicación" entre diferentes clases de factores de transcripción homeobox . (Véase Nervio trigémino ). Estos factores de transcripción responden a la concentración del gradiente de SHH. Dependiendo de la naturaleza de su interacción con SHH, se clasifican en dos grupos (clase I y clase II) y están compuestos por miembros de las familias Pax , Nkx , Dbx e Irx . [50] Las proteínas de clase I se reprimen en diferentes umbrales de SHH que delimitan los límites ventrales de los dominios progenitores , mientras que las proteínas de clase II se activan en diferentes umbrales de SHH que delimitan el límite dorsal de los dominios. Las interacciones selectivas de represión cruzada entre las proteínas de clase I y clase II dan lugar a cinco subtipos neuronales ventrales cardinales. [64]

Es importante señalar que SHH no es la única molécula de señalización que ejerce un efecto sobre el tubo neural en desarrollo. Muchas otras moléculas, vías y mecanismos están activos (por ejemplo, RA , FGF , BMP ), y son posibles interacciones complejas entre SHH y otras moléculas. Se sugiere que las BMP desempeñan un papel crítico en la determinación de la sensibilidad de la célula neural a la señalización de SHH. La evidencia que respalda esto proviene de estudios que utilizan inhibidores de BMP que ventralizan el destino de la célula de la placa neural para una concentración dada de SHH. [65] Por otro lado, la mutación en antagonistas de BMP (por ejemplo, noggin ) produce defectos graves en las características más ventrales de la médula espinal, seguido de la expresión ectópica de BMP en el tubo neural ventral. [66] Las interacciones de SHH con Fgf y RA aún no se han estudiado en detalle molecular.

Actividad morfogenética

La actividad de SHH, que depende de la concentración y del tiempo y determina el destino celular en el tubo neural ventral, lo convierte en un excelente ejemplo de morfógeno . En los vertebrados, la señalización de SHH en la porción ventral del tubo neural es la más notablemente responsable de la inducción de células de la placa del piso y neuronas motoras . [67] SHH emana de la notocorda y la placa del piso ventral del tubo neural en desarrollo para crear un gradiente de concentración que abarca el eje dorsoventral y es antagonizado por un gradiente de Wnt inverso , que especifica la médula espinal dorsal. [68] [69] Se encuentran concentraciones más altas del ligando SHH en los aspectos más ventrales del tubo neural y la notocorda, mientras que se encuentran concentraciones más bajas en las regiones más dorsales del tubo neural. [68] El gradiente de concentración de SHH se ha visualizado en el tubo neural de ratones diseñados para expresar una proteína de fusión SHH::GFP para mostrar esta distribución graduada de SHH durante el tiempo de formación del patrón del tubo neural ventral. [70]

Se cree que el gradiente de SHH funciona para provocar múltiples destinos celulares diferentes mediante un mecanismo dependiente de la concentración y el tiempo que induce una variedad de factores de transcripción en las células progenitoras ventrales . [68] [70] Cada uno de los dominios progenitores ventrales expresa una combinación altamente individualizada de factores de transcripción (Nkx2.2, Olig2, Nkx6.1, Nkx6.2, Dbx1, Dbx2, Irx3, Pax6 y Pax7) que está regulada por el gradiente de SHH. Estos factores de transcripción se inducen secuencialmente a lo largo del gradiente de concentración de SHH con respecto a la cantidad y el tiempo de exposición al ligando SHH. [68] A medida que cada población de células progenitoras responde a los diferentes niveles de proteína SHH, comienzan a expresar una combinación única de factores de transcripción que conduce a la diferenciación del destino celular neuronal. Esta expresión génica diferencial inducida por SHH crea límites nítidos entre los dominios discretos de expresión de factores de transcripción, que en última instancia modelan el tubo neural ventral. [68]

El aspecto espacial y temporal de la inducción progresiva de genes y destinos celulares en el tubo neural ventral se ilustra mediante los dominios de expresión de dos de los factores de transcripción mejor caracterizados, Olig2 y Nkx2.2. [68] Temprano en el desarrollo, las células en la línea media ventral solo han sido expuestas a una baja concentración de SHH por un tiempo relativamente corto y expresan el factor de transcripción Olig2. [68] La expresión de Olig2 se expande rápidamente en una dirección dorsal concomitantemente con la extensión dorsal continua del gradiente de SHH a lo largo del tiempo. [68] Sin embargo, a medida que el frente morfogenético del ligando SHH se mueve y comienza a crecer más concentrado, las células que están expuestas a niveles más altos del ligando responden apagando Olig2 y activando Nkx2.2, [68] creando un límite nítido entre las células que expresan el factor de transcripción Nkx2.2 ventral a las células que expresan Olig2. De esta manera, se piensa que cada uno de los dominios de las seis poblaciones de células progenitoras se modela sucesivamente a lo largo del tubo neural por el gradiente de concentración de SHH. [68] La inhibición mutua entre pares de factores de transcripción expresados ​​en dominios vecinos contribuye al desarrollo de límites nítidos; sin embargo, en algunos casos, se ha encontrado una relación inhibitoria incluso entre pares de factores de transcripción de dominios más distantes. En particular, se informa que NKX2-2 expresado en el dominio V3 inhibe a IRX3 expresado en V2 y dominios más dorsales, aunque V3 y V2 están separados por un dominio adicional denominado MN. [71]

La expresión de SHH en la zona ectodérmica frontonasal (ZEF), que es un centro de señalización responsable del desarrollo pautado de la mandíbula superior, regula el desarrollo craneofacial mediante la mediación de la familia miR-199 en la ZEF. Específicamente, las señales dependientes de SHH del cerebro regulan los genes de la familia miR-199, con regulaciones negativas de los genes miR-199 que aumentan la expresión de SHH y dan como resultado caras más anchas, mientras que las regulaciones positivas de los genes miR-199 disminuyen la expresión de SHH, lo que da como resultado caras más estrechas. [72]

Desarrollo de los dientes

La SHH desempeña un papel importante en la organogénesis y, lo que es más importante, en el desarrollo craneofacial. Dado que la SHH es una molécula de señalización, funciona principalmente por difusión a lo largo de un gradiente de concentración, afectando a las células de diferentes maneras. En el desarrollo temprano de los dientes, la SHH se libera desde el nudo primario del esmalte (un centro de señalización) para proporcionar información posicional en un patrón de señalización tanto lateral como plano en el desarrollo de los dientes y la regulación del crecimiento de la cúspide dentaria. [73] La SHH en particular es necesaria para el crecimiento de las asas cervicales epiteliales, donde los epitelios externo e interno se unen y forman un reservorio para las células madre dentales. Después de que los nudos primarios del esmalte se apoptósean, se forman los nudos secundarios del esmalte. Los nudos secundarios del esmalte secretan SHH en combinación con otras moléculas de señalización para engrosar el ectodermo oral y comenzar a modelar las formas complejas de la corona de un diente durante la diferenciación y la mineralización. [74] En un modelo de gen knock out, la ausencia de SHH es indicativa de holoprosencefalia . Sin embargo, la SHH activa moléculas posteriores de Gli2 y Gli3. Los embriones mutantes de Gli2 y Gli3 presentan un desarrollo anormal de los incisivos, que se detienen en el desarrollo temprano de los dientes, así como de los molares pequeños. [75]

Desarrollo pulmonar

Aunque la SHH se asocia más comúnmente con el desarrollo del cerebro y los dedos de las extremidades, también es importante en el desarrollo pulmonar. [76] [77] [78] [79] Los estudios que utilizan qPCR y knockouts han demostrado que la SHH contribuye al desarrollo pulmonar embrionario. La ramificación pulmonar de los mamíferos ocurre en el epitelio de los bronquios y pulmones en desarrollo. [80] [81] La SHH se expresa en todo el endodermo del intestino anterior (la más interna de las tres capas germinales) en el epitelio distal, donde se están desarrollando los pulmones embrionarios. [78] [81] Esto sugiere que la SHH es parcialmente responsable de la ramificación de los pulmones. Se ha visto más evidencia del papel de la SHH en la ramificación pulmonar con qPCR. La expresión de SHH ocurre en los pulmones en desarrollo alrededor del día embrionario 11 y se expresa fuertemente en los brotes de los pulmones fetales, pero baja en los bronquios en desarrollo. [78] [81] Los ratones deficientes en SHH pueden desarrollar una fístula traqueoesofágica (conexión anormal del esófago y la tráquea). [82] [78] Además, un modelo de ratón doblemente knock out (SHH-/-) exhibió un desarrollo pulmonar deficiente. Los pulmones del doble knock out de SHH no experimentaron lobulación ni ramificación (es decir, los pulmones anormales solo desarrollaron una ramificación, en comparación con un fenotipo extensamente ramificado del tipo salvaje). [78]

Función regenerativa potencial

Sonic hedgehog puede desempeñar un papel en la regeneración de células pilosas de mamíferos . Al modular la actividad de la proteína del retinoblastoma en la cóclea de la rata, Sonic hedgehog permite que las células pilosas maduras que normalmente no pueden volver a un estado proliferativo se dividan y diferencien. Las proteínas del retinoblastoma suprimen el crecimiento celular al evitar que las células regresen al ciclo celular , lo que previene la proliferación. La inhibición de la actividad de Rb parece permitir que las células se dividan. Por lo tanto, Sonic hedgehog, identificado como un importante regulador de Rb, también puede resultar una característica importante en la regeneración de células pilosas después de un daño. [83]

La SHH es importante para regular la adipogénesis dérmica por parte de las células amplificadoras del tránsito del folículo piloso (HF-TAC). En concreto, la SHH induce la angiogénesis dérmica al actuar directamente sobre los precursores de los adipocitos y promover su proliferación a través de la expresión del gen del receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (Pparg). [84]

Tratamiento

La SHH sufre una serie de pasos de procesamiento antes de ser secretada de la célula. La SHH recién sintetizada pesa 45  kDa y se denomina preproproteína. Como proteína secretada, contiene una secuencia de señal corta en su extremo N, que es reconocida por la partícula de reconocimiento de señal durante la translocación al retículo endoplasmático (RE), el primer paso en la secreción de proteínas . Una vez que se completa la translocación, la secuencia de señal es eliminada por la peptidasa de señal en el RE. Allí, la SHH sufre un autoprocesamiento para generar un dominio de señalización N-terminal de 20 kDa (SHH-N) y un dominio C-terminal de 25 kDa sin una función de señalización conocida. [85] La escisión es catalizada por una proteasa dentro del dominio C-terminal. Durante la reacción, se agrega una molécula de colesterol al extremo C de la SHH-N. [86] [87] Por lo tanto, el dominio C-terminal actúa como una inteína y una transferasa de colesterol. Otra fracción hidrofóbica , un palmitato , se añade a la amina alfa de la cisteína N-terminal de SHH-N. Esta modificación es necesaria para una señalización eficiente, lo que da como resultado un aumento de 30 veces en la potencia sobre la forma no palmitilada y es llevada a cabo por un miembro de la familia de O-aciltransferasas unidas a la membrana, la proteína-cisteína N-palmitoiltransferasa HHAT . [88]

Robotnikinin

Se ha encontrado un inhibidor potencial de la vía de señalización de Hedgehog y se lo ha denominado "Robotnikinin", en honor al némesis de Sonic the Hedgehog y principal antagonista de la serie de juegos Sonic the Hedgehog, el Dr. Ivo "Eggman" Robotnik . [89]

Antigua controversia en torno al nombre

El gen ha sido vinculado a una condición conocida como holoprosencefalia , que puede resultar en graves defectos cerebrales, craneales y faciales, lo que ha provocado que algunos médicos y científicos critiquen el nombre con el argumento de que suena demasiado frívolo. Se ha observado que la mención de una mutación en un gen de Sonic Hedgehog podría no ser bien recibida en una discusión de un trastorno grave con un paciente o su familia. [17] [90] [91] Esta controversia se ha calmado en gran medida, y el nombre ahora se considera generalmente como una reliquia humorística de la época anterior al surgimiento de la secuenciación completa del genoma rápida y barata y la nomenclatura estandarizada. [92] El problema de la "inapropiación" de los nombres de genes como " Madres contra decapentapléjicos ", " Lunatic fringe " y "Sonic Hedgehog" se evita en gran medida mediante el uso de abreviaturas estandarizadas cuando se habla con los pacientes y sus familias. [93]

Galería

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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