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LFNG

La franja lunática beta-1,3-N-acetilglucosaminiltransferasa , (Lunatic Fringe) , es una proteína codificada en humanos por el gen LFNG . [5] [6] [7]

Este gen codifica un miembro de la superfamilia de glicosiltransferasas . La proteína codificada es una proteína de membrana de Golgi tipo II de paso único que funciona como una glicosiltransferasa específica de fucosa , añadiendo una N-acetilglucosamina al residuo de fucosa de un grupo de receptores de señalización implicados en la regulación de las decisiones sobre el destino celular durante el desarrollo. Las mutaciones en este gen se han asociado con disostosis espondilocostal autosómica recesiva 3 . Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas; sin embargo, no todas las variantes se han caracterizado completamente. [7]

Función

LFNG es un gen cuya función en el desarrollo embrionario es establecer el límite anterior de los somitas , que eventualmente se desarrollarán en vértebras, costillas y dermis. [8] Lunatic Fringe responde a ciertas proporciones umbral de ácido retinoico y FGF-8 para marcar el límite anterior de los somitas, mientras que otro factor de transcripción, Hairy, responde a diferentes proporciones umbral de ácido retinoico y FGF-8 para formar los límites posteriores. de somitas. [9]

Significación clínica

Un defecto asociado con las mutaciones de Lfng es la disostosis espondilocostal . La disostosis espondilocostal se caracteriza por problemas de segmentación en las vértebras en desarrollo que resultan en fusión o falta de vértebras junto con anomalías en las costillas. [10] Clínicamente, la disostosis espondilocostal se presenta como una altura total relativa del cuello y el tronco acortados y una forma leve de escoliosis. Los problemas respiratorios también son comunes en la disostosis espondilocostal debido al acortamiento del tronco.

Se ha creado un modelo knockout para Lfng en ratones, y sin Lfng, los ratones tienen colas más cortas y un desarrollo deficiente de las costillas, los pulmones y los somitas. Una deficiencia de Lfng en ratones macho también se ha asociado con la falta de espermatozoides en el epidídimo de muchos ratones; sin embargo, la espermatogénesis no se vio afectada. Más bien, los ratones machos eran subfértiles. [11] En ratones hembra, la deficiencia de Lfng provocó infertilidad debido a una foliculogénesis anormal. Un examen más detallado mostró que los ovocitos de estas ratonas hembra no completaron la maduración meiótica. [12] Sin embargo, hay otros estudios que contradicen esto afirmando que no todas las hembras de ratones con deficiencia de Lfng son infértiles. Una posible explicación para esta diferencia entre estos estudios es que los alelos Lfng eran funcionales diferentes; sin embargo, esto es poco probable. Lo más probable es que esta discrepancia se deba a diferencias en los antecedentes genéticos de los ratones o a las condiciones de cría y colonia. [13]

Impacto de la mutación

Lunatic Fringe es un factor de transcripción que juega un papel crucial en el desarrollo de los somitas. Los somitas dan origen al músculo esquelético, el esqueleto axial, los tendones y la dermis dorsal. Los somitas se forman mediante el modelo de frente de onda de reloj y, a medida que se forma cada somita, cada célula recibe una ráfaga de FGF8 (una molécula de señalización). Los somitas se forman de adelante hacia atrás y, dado que el FGF8 tiene una vida media corta, esto conduce a una mayor concentración de FGF8 en la parte posterior y una menor concentración en la anterior. La franja lunática responde a la menor concentración de FGF8 en la parte anterior y lleva a estas células a su destino de desarrollo. La mutación del gen Lunatic Fringe puede causar disostosis espondilocostal grave , que implica defectos de segmentación vertebral y anomalías de las costillas. Se descubrió una mutación en la que una fenilalanina conservadora cercana al sitio activo de la enzima muta, lo que lleva a la inactivación enzimática de Lunatic Fringe. Se ha creado un modelo "knock-out" utilizando ratones. En ratones, Lunatic Fringe juega un papel crucial en la vía de señalización de Notch durante la formación de somitas, y una mutación en este gen conduce a somitas con formas irregulares y un defecto en la formación anteroposterior. [10] [14]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000106003 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000029570 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "LFNG - franja lunática beta-1,3-N-acetilglucosaminiltransferasa - Homo sapiens (humano) - gen y proteína LFNG". www.uniprot.org . Consultado el 4 de junio de 2022 .
  6. ^ Egan S, Herbrick JA, Tsui LC, Cohen B, Flock G, Beatty B, Scherer SW (diciembre de 1998). "Mapeo del gen humano Lunatic Fringe (LFNG) a 7p22 y Manic Fringe (MFNG) a 22q12". Genómica . 54 (3): 576–7. doi :10.1006/geno.1998.5559. PMID  9878264.
  7. ^ ab "Gen Entrez: LFNG LFNG O-fucosilpéptido 3-beta-N-acetilglucosaminiltransferasa".
  8. ^ Serth K, Schuster-Gossler K, Cordes R, Gossler A (abril de 2003). "La oscilación transcripcional de la franja lunática es esencial para la somitogénesis". Genes y desarrollo . 17 (7): 912–25. doi :10.1101/gad.250603. PMC 196028 . PMID  12670869. 
  9. ^ Shifley ET, Vanhorn KM, Perez-Balaguer A, Franklin JD, Weinstein M, Cole SE (marzo de 2008). "La actividad marginal oscilatoria del lunático es crucial para la segmentación del esqueleto anterior pero no del posterior". Desarrollo . 135 (5): 899–908. doi :10.1242/dev.006742. PMID  18234727. S2CID  37267418.
  10. ^ ab Sparrow DB, Chapman G, Wouters MA, Whittock NV, Ellard S, Fatkin D, Turnpenny PD, Kusumi K, Sillence D, Dunwoodie SL (enero de 2006). "La mutación del gen LUNATIC FRINGE en humanos provoca disostosis espondilocostal con un fenotipo vertebral severo". Revista Estadounidense de Genética Humana . 78 (1): 28–37. doi :10.1086/498879. PMC 1380221 . PMID  16385447. 
  11. ^ Hahn KL, Beres B, Rowton MJ, Skinner MK, Chang Y, Rawls A, Wilson-Rawls J (enero de 2009). "Una deficiencia de franja lunática se asocia con dilatación quística de la red testicular". Reproducción . 137 (1): 79–93. doi :10.1530/REP-08-0207. PMC 5739036 . PMID  18801836. 
  12. ^ Hahn KL, Johnson J, Beres BJ, Howard S, Wilson-Rawls J (febrero de 2005). "Las hembras nulas de la franja lunática son infértiles debido a defectos en la maduración meiótica". Desarrollo . 132 (4): 817–28. doi : 10.1242/dev.01601 . PMID  15659488.
  13. ^ Xu J, Norton CR, Gridley T (febrero de 2006). "No todas las hembras nulas de ratones lunáticos son infértiles". Desarrollo . 133 (4): 579, respuesta del autor 579–80. doi : 10.1242/dev.02221 . PMID  16436621.
  14. ^ Zhang N, Gridley T (julio de 1998). "Defectos en la formación de somitas en ratones lunáticos con deficiencia marginal". Naturaleza . 394 (6691): 374–7. Código Bib :1998Natur.394..374Z. doi :10.1038/28625. PMID  9690472. S2CID  4423185.

Otras lecturas

enlaces externos