Un gen cuya secuencia se superpone parcialmente al marco de lectura de otro gen.
Un gen superpuesto (u OLG ) [1] [2] es un gen cuya secuencia de nucleótidos expresable se superpone parcialmente con la secuencia de nucleótidos expresable de otro gen. [3] De esta manera, una secuencia de nucleótidos puede contribuir a la función de uno o más productos génicos . Los genes superpuestos están presentes y son una característica fundamental tanto de los genomas celulares como virales . [2] La definición actual de un gen superpuesto varía significativamente entre eucariotas, procariotas y virus. [2] En procariotas y virus , la superposición debe ser entre secuencias codificantes pero no entre transcripciones de ARNm , y se define cuando estas secuencias codificantes comparten un nucleótido en la misma cadena o en cadenas opuestas. En eucariotas , la superposición de genes casi siempre se define como superposición de transcripciones de ARNm. Específicamente, una superposición de genes en eucariotas se define cuando al menos un nucleótido se comparte entre los límites de las transcripciones de ARNm primarias de dos o más genes, de modo que una mutación de la base de ADN en cualquier punto de la región superpuesta afectaría las transcripciones de todos los genes involucrados. Esta definición incluye regiones no traducidas (UTR) 5′ y 3′ junto con intrones .
La sobreimpresión se refiere a un tipo de superposición en la que toda o parte de la secuencia de un gen se lee en un marco de lectura alternativo de otro gen en el mismo locus . [4] Se cree que los marcos de lectura abiertos alternativos (ORF) se crean por sustituciones críticas de nucleótidos dentro de un gen preexistente expresable, que puede inducirse para expresar una proteína nueva mientras aún preserva la función del gen original. [5] Se ha planteado la hipótesis de que la sobreimpresión es un mecanismo para la aparición de novo de nuevos genes a partir de secuencias existentes, ya sean genes más antiguos o regiones previamente no codificantes del genoma. [6] Se cree que la mayoría de los genes superpuestos, o genes cuyas secuencias de nucleótidos expresables se superponen parcialmente entre sí, evolucionaron en parte debido a este mecanismo, lo que sugiere que cada superposición se compone de un gen ancestral y un gen nuevo. [7] Posteriormente, también se cree que la sobreimpresión es una fuente de proteínas nuevas, ya que las proteínas de novo codificadas por estos genes nuevos generalmente carecen de homólogos remotos en las bases de datos. [8] Los genes sobreimpresos son características particularmente comunes de la organización genómica de los virus, que probablemente aumenten en gran medida el número de genes expresables potenciales a partir de un pequeño conjunto de información genética viral. [9] Es probable que la sobreimpresión sea responsable de la generación de numerosas proteínas nuevas por parte de los virus a lo largo de su historia evolutiva .
Clasificación
Superposición desfasada en tándem de los genes mitocondriales humanos ATP8 (+1 cuadro, en rojo) y ATP6 (+3 cuadro, en azul) [10]
Los genes pueden superponerse de diversas maneras y pueden clasificarse por sus posiciones relativas entre sí. [3] [11] [12] [13] [14]
Superposición unidireccional o en tándem : el extremo 3' de un gen se superpone con el extremo 5' de otro gen de la misma cadena. Esta disposición se puede simbolizar con la notación → → donde las flechas indican el marco de lectura de principio a fin.
Superposición convergente o de extremos : los extremos 3' de los dos genes se superponen en cadenas opuestas. Esto se puede escribir como → ←.
Superposición divergente o de cola : los extremos 5' de los dos genes se superponen en cadenas opuestas. Esto se puede escribir como ← →.
Los genes superpuestos también se pueden clasificar por fases , que describen sus marcos de lectura relativos : [3] [11] [12] [13] [14]
La superposición en fase se produce cuando las secuencias compartidas utilizan el mismo marco de lectura. Esto también se conoce como "fase 0". Los genes unidireccionales con superposición en fase 0 no se consideran genes distintos, sino sitios de inicio alternativos del mismo gen.
Las superposiciones fuera de fase se producen cuando las secuencias compartidas utilizan diferentes marcos de lectura. Esto puede ocurrir en la "fase 1" o la "fase 2", dependiendo de si los marcos de lectura están desfasados por 1 o 2 nucleótidos. Debido a que un codón tiene tres nucleótidos de longitud, un desfase de tres nucleótidos es un marco en fase, fase 0.
Los estudios sobre genes superpuestos sugieren que su evolución se puede resumir en dos modelos posibles. [4] En un modelo, las dos proteínas codificadas por sus respectivos genes superpuestos evolucionan bajo presiones de selección similares . Las proteínas y la región superpuesta están altamente conservadas cuando se favorece una fuerte selección contra el cambio de aminoácidos . Se razona que los genes superpuestos evolucionan bajo restricciones estrictas ya que una única sustitución de nucleótidos puede alterar la estructura y función de las dos proteínas simultáneamente. Un estudio sobre el virus de la hepatitis B (VHB), cuyo genoma de ADN contiene numerosos genes superpuestos, mostró que el número medio de sustituciones de nucleótidos sinónimas por sitio en regiones codificantes superpuestas era significativamente menor que el de las regiones no superpuestas. [15] El mismo estudio mostró que era posible que algunas de estas regiones superpuestas y sus proteínas divergieran significativamente del original cuando hay una selección débil contra el cambio de aminoácidos. El dominio espaciador de la polimerasa y la región pre-S1 de una proteína de superficie del VHB, por ejemplo, tenían un porcentaje de aminoácidos conservados del 30% y 40%, respectivamente. [15] Sin embargo, se sabe que estas regiones superpuestas son menos importantes para la replicación en comparación con las regiones superpuestas que estaban altamente conservadas entre diferentes cepas de VHB, que son absolutamente esenciales para el proceso.
El segundo modelo sugiere que las dos proteínas y sus respectivos genes superpuestos evolucionan bajo presiones de selección opuestas: un marco experimenta una selección positiva mientras que el otro está bajo una selección purificadora . En los tombusvirus , las proteínas p19 y p22 están codificadas por genes superpuestos que forman una región codificante de 549 nt, y se muestra que p19 está bajo selección positiva mientras que p22 está bajo selección purificadora. [16] Se mencionan ejemplos adicionales en estudios que involucran genes superpuestos del virus Sendai , [17] el virus del enrollamiento de la hoja de la papa , [18] y el parvovirus humano B19 . [19] Se sugiere que este fenómeno de genes superpuestos que experimentan diferentes presiones de selección es una consecuencia de una alta tasa de sustitución de nucleótidos con diferentes efectos en los dos marcos; las sustituciones pueden ser mayoritariamente no sinónimas para un marco mientras que en su mayoría son sinónimas para el otro marco. [4]
Evolución
Los genes superpuestos son particularmente comunes en genomas de rápida evolución, como los de los virus , las bacterias y las mitocondrias . Pueden originarse de tres maneras: [20]
Por extensión de un ORF existente aguas arriba en un gen contiguo debido a la pérdida de un codón de iniciación ;
Mediante la generación de un nuevo ORF dentro de uno existente debido a una mutación puntual .
El uso de la misma secuencia de nucleótidos para codificar múltiples genes puede proporcionar una ventaja evolutiva debido a la reducción del tamaño del genoma y a la oportunidad de corregulación transcripcional y traduccional de los genes superpuestos. [12] [21] [22] [23] Las superposiciones de genes introducen nuevas restricciones evolutivas en las secuencias de las regiones superpuestas. [14] [24]
Orígenes de nuevos genes
Un cladograma que indica la probable trayectoria evolutiva de la región pX, densa en genes, del virus linfotrópico de células T humanas 1 (HTLV1), un deltaretrovirus asociado con cánceres de la sangre. Esta región contiene numerosos genes superpuestos, varios de los cuales probablemente se originaron de novo a través de sobreimpresión. [9]
En 1977, Pierre-Paul Grassé propuso que uno de los genes del par podría haberse originado de novo por mutaciones para introducir nuevos ORFs en marcos de lectura alternativos; describió el mecanismo como sobreimpresión . [25] : 231 Posteriormente fue corroborado por Susumu Ohno , quien identificó un gen candidato que puede haber surgido por este mecanismo. [26] Algunos genes de novo que se originan de esta manera pueden no permanecer superpuestos, sino subfuncionalizarse después de la duplicación genética , [6] contribuyendo a la prevalencia de genes huérfanos . Qué miembro de un par de genes superpuestos es más joven se puede identificar bioinformáticamente ya sea por una distribución filogenética más restringida o por un uso de codones menos optimizado . [9] [27] [28] Los miembros más jóvenes del par tienden a tener un desorden estructural intrínseco mayor que los miembros más viejos, pero los miembros más viejos también están más desordenados que otras proteínas, presumiblemente como una forma de aliviar las mayores restricciones evolutivas planteadas por la superposición. [27] Es más probable que las superposiciones se originen en proteínas que ya tienen un alto nivel de desorden. [27]
Distribución taxonómica
Superposición de genes en el genoma del bacteriófago ΦX174. Hay 11 genes en este genoma (A, A*, BH, J, K). Los genes B, K, E se superponen con los genes A, C, D. [29]
Los genes superpuestos se dan en todos los ámbitos de la vida , aunque con frecuencias variables. Son especialmente comunes en los genomas virales .
La existencia de genes superpuestos se identificó por primera vez en el virus ΦX174 , cuyo genoma fue el primer genoma de ADN secuenciado por Frederick Sanger en 1977. [29] Análisis previos de ΦX174, un pequeño bacteriófago de ADN monocatenario que infectó a la bacteria Escherichia coli , sugirieron que las proteínas producidas durante la infección requerían secuencias codificantes más largas que la longitud medida de su genoma. [31] El análisis del genoma de 5386 nucleótidos completamente secuenciado mostró que el virus poseía una superposición extensa entre regiones codificantes, revelando que algunos genes (como los genes D y E) se tradujeron de las mismas secuencias de ADN pero en diferentes marcos de lectura. [29] [31] Se demostró que un sitio de inicio alternativo dentro del gen A de replicación del genoma de ΦX174 expresa una proteína truncada con una secuencia codificante idéntica al extremo C de la proteína A original pero que posee una función diferente [32] [33] Se concluyó que otros sitios no descubiertos de síntesis de polipéptidos podrían estar ocultos a través del genoma debido a genes superpuestos. Se demostró que un gen de novo identificado de otro locus de genes superpuestos expresa una proteína nueva que induce la lisis de E. coli al inhibir la biosíntesis de su pared celular [56], lo que sugiere que la creación de proteínas de novo a través del proceso de sobreimpresión puede ser un factor significativo en la evolución de la patogenicidad de los virus. [4] Otro ejemplo es el gen ORF3d en el virus SARS-CoV 2. [1] [34] Los genes superpuestos son particularmente comunes en los genomas virales . [9] Algunos estudios atribuyen esta observación a la presión selectiva hacia tamaños pequeños de genoma mediada por las restricciones físicas del empaquetamiento del genoma en una cápside viral , particularmente una de geometría icosaédrica . [35] Sin embargo, otros estudios cuestionan esta conclusión y argumentan que la distribución de superposiciones en genomas virales es más probable que refleje la sobreimpresión como el origen evolutivo de los genes virales superpuestos. [36] La sobreimpresión es una fuente común de genes de novo en los virus. [28]
La proporción de virus con secuencias codificantes superpuestas dentro de sus genomas varía. [2] Los virus de ARN bicatenario tienen menos de una cuarta parte que los contiene, mientras que casi tres cuartas partes de los retrovirus y los virus con genomas de ADN monocatenario contienen secuencias codificantes superpuestas. [37] Los virus segmentados en particular, o los virus con su genoma dividido en piezas separadas y empaquetados ya sea todos en la misma cápside o en cápsides separadas, tienen más probabilidades de contener una secuencia superpuesta que los virus no segmentados. [37] Los virus de ARN tienen menos genes superpuestos que los virus de ADN que poseen tasas de mutación más bajas y tamaños de genoma menos restrictivos. [37] [38] La tasa de mutación más baja de los virus de ADN facilita una mayor novedad genómica y exploración evolutiva dentro de un genoma estructuralmente restringido y puede ser el principal impulsor de la evolución de genes superpuestos. [39] [40]
Los estudios de genes virales sobreimpresos sugieren que sus productos proteicos tienden a ser proteínas accesorias que no son esenciales para la proliferación viral, pero contribuyen a la patogenicidad . Las proteínas sobreimpresas a menudo tienen distribuciones de aminoácidos inusuales y altos niveles de desorden intrínseco . [41] En algunos casos, las proteínas sobreimpresas tienen estructuras tridimensionales bien definidas, pero novedosas; [42] un ejemplo es el supresor de silenciamiento de ARN p19 encontrado en Tombusvirus , que tiene un nuevo pliegue proteico y un nuevo modo de unión en el reconocimiento de siRNA . [28] [30] [43]
Procariotas
Las estimaciones de superposición de genes en genomas bacterianos generalmente encuentran que alrededor de un tercio de los genes bacterianos están superpuestos, aunque generalmente solo por unos pocos pares de bases. [12] [44] [45] La mayoría de los estudios de superposición en genomas bacterianos encuentran evidencia de que la superposición cumple una función en la regulación genética , permitiendo que los genes superpuestos sean co-regulados transcripcional y traduccionalmente . [12] [23] En genomas procariotas, las superposiciones unidireccionales son las más comunes, posiblemente debido a la tendencia de los genes procariotas adyacentes a compartir la orientación. [12] [14] [11] Entre las superposiciones unidireccionales, las superposiciones largas se leen más comúnmente con un desplazamiento de un nucleótido en el marco de lectura (es decir, fase 1) y las superposiciones cortas se leen más comúnmente en la fase 2. [45] [46] Las superposiciones largas de más de 60 pares de bases son más comunes para genes convergentes; sin embargo, las supuestas superposiciones largas tienen tasas muy altas de anotación errónea . [47] Son raros los ejemplos validados de superposiciones prolongadas en genomas bacterianos; en el organismo modelo bien estudiado Escherichia coli , solo cuatro pares de genes están bien validados por tener superposiciones largas y sobreimpresas. [48]
Eucariotas
En comparación con los genomas procariotas, los genomas eucariotas suelen estar mal anotados y, por lo tanto, identificar superposiciones genuinas es relativamente difícil. [28] Sin embargo, se han documentado ejemplos de superposiciones genéticas validadas en una variedad de organismos eucariotas, incluidos mamíferos como ratones y humanos. [49] [50] [51] [52] Los eucariotas difieren de los procariotas en la distribución de los tipos de superposición: mientras que las superposiciones unidireccionales (es decir, de la misma cadena) son más comunes en los procariotas, las superposiciones de cadenas opuestas o antiparalelas son más comunes en los eucariotas. Entre las superposiciones de cadenas opuestas, la orientación convergente es la más común. [50] La mayoría de los estudios de superposición de genes eucariotas han encontrado que los genes superpuestos están ampliamente sujetos a la reorganización genómica incluso en especies estrechamente relacionadas y, por lo tanto, la presencia de una superposición no siempre está bien conservada. [51] [53] La superposición con genes más antiguos o menos restringidos taxonómicamente también es una característica común de los genes que probablemente se hayan originado de novo en un linaje eucariota determinado. [51] [54] [55]
Función
Las funciones precisas de los genes superpuestos parecen variar en los distintos dominios de la vida, pero varios experimentos han demostrado que son importantes para los ciclos de vida de los virus a través de la expresión y estequiometría adecuadas de las proteínas [56] , además de desempeñar un papel en el plegamiento adecuado de las proteínas. [57] También se ha creado una versión del bacteriófago ΦX174 en la que se eliminaron todas las superposiciones de genes [58], lo que demuestra que no eran necesarias para la replicación.
La retención y evolución de genes superpuestos dentro de los virus también puede deberse a limitaciones en el tamaño de la cápside . [59] Se observó una pérdida dramática de viabilidad en virus con genomas diseñados para ser más largos que el genoma de tipo salvaje. [60] Aumentar la longitud del genoma de ADN monocatenario de ΦX174 en >1% da como resultado una pérdida casi completa de infectividad , que se cree que es el resultado de las estrictas restricciones físicas impuestas por el volumen finito de la cápside. [61] Los estudios sobre virus adenoasociados como vectores de administración de genes mostraron que el empaquetamiento viral está restringido por límites de tamaño de carga genética, lo que requiere el uso de múltiples vectores para administrar genes humanos grandes como CFTR81. [62] [63] Por lo tanto, se sugiere que los genes superpuestos evolucionaron como un medio para superar estas restricciones físicas, aumentando la diversidad genética utilizando solo la secuencia existente en lugar de aumentar la longitud del genoma.
Métodos para identificar genes superpuestos y ORFs
Los métodos estandarizados como la anotación del genoma pueden ser inadecuados para la detección de genes superpuestos, ya que dependen de genes ya seleccionados, mientras que los genes superpuestos generalmente se pasan por alto porque contienen una composición de secuencia atípica. [2] [64] [65] [66] Los estándares de anotación del genoma también suelen estar sesgados contra las superposiciones de características, como los genes completamente contenidos dentro de otro gen. [67] Además, algunas tuberías de bioinformática, como la tubería RAST, penalizan notablemente las superposiciones entre los ORF previstos. [68] Sin embargo, el rápido avance de las herramientas de medición de proteínas y ARN a escala del genoma junto con algoritmos de predicción cada vez más avanzados han revelado una avalancha de genes superpuestos y ORF dentro de numerosos genomas. [2] Los métodos proteogenómicos han sido esenciales para descubrir numerosos genes superpuestos e incluyen una combinación de técnicas como la proteómica de abajo hacia arriba , el perfil de ribosomas , la secuenciación de ADN y la perturbación . La secuenciación de ARN también se utiliza para identificar regiones genómicas que contienen transcripciones superpuestas. Se ha utilizado para identificar 180.000 ORF alternativos dentro de regiones codificantes anotadas previamente que se encuentran en humanos. [69] Los ORF recién descubiertos como estos se verifican utilizando una variedad de técnicas de genética inversa , como CRISPR-Cas9 y la disrupción de Cas9 catalíticamente muerta (dCas9) . [70] [71] [72] También se realizan intentos de prueba por síntesis para demostrar más allá de toda duda la ausencia de genes superpuestos no descubiertos. [73]
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