El síndrome de Lesch-Nyhan ( LNS ) es un trastorno hereditario poco común causado por una deficiencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Esta deficiencia se produce debido a mutaciones en el gen HPRT1 situado en el cromosoma X. El LNS afecta aproximadamente a 1 de cada 380.000 nacidos vivos. [3] El trastorno fue reconocido y caracterizado clínicamente por primera vez por el estudiante de medicina estadounidense Michael Lesch y su mentor, el pediatra William Nyhan , en Johns Hopkins . [4]
La deficiencia de HGPRT provoca una acumulación de ácido úrico en todos los fluidos corporales. La combinación de una mayor síntesis y una menor utilización de purinas conduce a altos niveles de producción de ácido úrico. Esto resulta tanto en niveles elevados de ácido úrico en la sangre como en la orina , asociados con gota severa y problemas renales. Los signos neurológicos incluyen control muscular deficiente y discapacidad intelectual moderada . Estas complicaciones suelen aparecer en el primer año de vida. A partir del segundo año de vida, una característica particularmente llamativa del LNS son las conductas de automutilación , caracterizadas por morderse los labios y los dedos. Los síntomas neurológicos incluyen muecas faciales, contorsiones involuntarias y movimientos repetitivos de brazos y piernas similares a los observados en la enfermedad de Huntington . La causa de las anomalías neurológicas sigue siendo desconocida. Debido a que la falta de HGPRT hace que el cuerpo utilice mal la vitamina B 12 , algunos hombres pueden desarrollar anemia megaloblástica . [5]
El LNS se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X ; La mutación genética suele ser portadora de la madre y transmitida a su hijo, aunque un tercio de todos los casos surgen de novo (a partir de nuevas mutaciones) y no tienen antecedentes familiares. LNS está presente al nacer en los bebés varones. La mayoría de las personas con esta deficiencia, aunque no todas, tienen graves problemas físicos y mentales a lo largo de su vida. Los casos en mujeres son muy raros. [6]
Los síntomas causados por la acumulación de ácido úrico ( gota y síntomas renales ) responden bien al tratamiento con medicamentos como el alopurinol que reducen los niveles de ácido úrico en la sangre. Los déficits mentales y el comportamiento de automutilación no responden bien al tratamiento. No existe cura, pero muchas personas afectadas viven hasta la edad adulta. Varios tratamientos experimentales nuevos pueden aliviar los síntomas.
El SNL se caracteriza por tres características principales: disfunción neurológica , alteraciones cognitivas y conductuales , incluida la automutilación, y sobreproducción de ácido úrico ( hiperuricemia ). El daño a los ganglios basales hace que los individuos afectados adopten una postura de esgrima característica debido a la naturaleza de la lesión. Algunos también pueden tener anemia macrocítica [7] debido a una síntesis defectuosa del ADN, muy probablemente debido a una síntesis deficiente de purinas que conduce a un retraso en la división celular con respecto al aumento de la masa celular. [8] [9] Prácticamente todos los pacientes son hombres; los machos experimentan retraso en el crecimiento y la pubertad , y la mayoría desarrolla testículos encogidos o atrofia testicular . Las mujeres portadoras tienen un mayor riesgo de sufrir artritis gotosa , pero por lo demás no se ven afectadas. [2]
Uno de los primeros síntomas de la enfermedad es la presencia de cristales de ácido úrico parecidos a arena en los pañales del bebé afectado. La sobreproducción de ácido úrico puede provocar el desarrollo de cristales o cálculos de ácido úrico en los riñones , los uréteres o la vejiga . Estos cristales depositados en las articulaciones en etapas posteriores de la enfermedad pueden producir artritis similar a la gota , con hinchazón y sensibilidad. La sobreproducción de ácido úrico está presente desde el nacimiento, pero es posible que no se reconozca mediante los métodos de pruebas de laboratorio clínicos de rutina. La concentración sérica de ácido úrico suele ser normal, ya que el exceso de purinas se elimina rápidamente por la orina. Los cristales generalmente aparecen como un material granulado de color naranja, o pueden fusionarse para formar múltiples piedras pequeñas o piedras grandes distintas que son difíciles de pasar. Las piedras, o cálculos, suelen provocar hematuria (sangre en la orina) y aumentan el riesgo de infección del tracto urinario . Algunas personas afectadas sufren daños renales debido a este tipo de cálculos renales . Los cálculos pueden ser la característica de presentación de la enfermedad, pero pueden pasar desapercibidos durante meses o incluso años. [10]
Los períodos antes y después del nacimiento suelen ser normales en personas con LNS. Las características de presentación más comunes son una disminución anormal del tono muscular ( hipotonía ) y retraso en el desarrollo, que son evidentes entre los tres y seis meses de edad. Los individuos afectados tardan en sentarse, mientras que la mayoría nunca gatea ni camina . La falta de habla también es un rasgo muy común asociado con LNS. [11]
La irritabilidad se nota con mayor frecuencia junto con los primeros signos de deterioro del sistema nervioso. Durante los primeros años de vida, la afectación extrapiramidal provoca contracciones musculares involuntarias anormales, como pérdida del control motor ( distonía ), movimientos de contorsión ( coreoatetosis ) y arqueamiento de la columna ( opistótono ). También se producen signos de afectación del sistema piramidal , que incluyen espasticidad, reflejos hiperactivos ( hiperreflexia ) y reflejos plantares extensores . [12] El parecido con la parálisis cerebral atetoide es evidente en los aspectos neurológicos del SNL. Como resultado, a la mayoría de las personas se les diagnostica inicialmente parálisis cerebral. La discapacidad motora es tan extensa que la mayoría de las personas nunca caminan y se convierten en usuarios de sillas de ruedas de por vida. [13]
Las personas afectadas tienen deterioro cognitivo y alteraciones del comportamiento que aparecen entre los dos y los tres años de edad. La autolesión incontrolable asociada con el LNS también suele comenzar a los tres años de edad. La autolesión comienza con morderse los labios y la lengua; A medida que avanza la enfermedad, las personas afectadas con frecuencia desarrollan morderse los dedos y golpearse la cabeza. [14] La autolesión puede aumentar en momentos de estrés. La autolesión es una característica distintiva de la enfermedad y es evidente en el 85% de los hombres afectados. [15]
La mayoría de las personas tienen un deterioro cognitivo, lo que a veces es difícil de distinguir de otros síntomas debido a los trastornos del comportamiento y los déficits motores asociados con el síndrome. En muchos sentidos, los comportamientos pueden verse como una extensión psicológica de la compulsión de autolesionarse, e incluyen rechazar golosinas o viajes deseados, devolver la amabilidad con frialdad o rabia, no responder correctamente a las preguntas de los exámenes a pesar del estudio y el deseo de tener éxito. y provocar enojo por parte de los cuidadores cuando se desea afecto. [15]
También se producen conductas compulsivas, que incluyen agresividad, vómitos , escupitajos y coprolalia (maldecir involuntariamente). El desarrollo de este tipo de comportamiento a veces se observa durante el primer año o en la primera infancia, pero es posible que otros no lo desarrollen hasta más adelante en la vida. [dieciséis]
Si bien las mujeres portadoras generalmente son una condición asintomática , experimentan un aumento en la excreción de ácido úrico y algunas pueden desarrollar síntomas de hiperuricemia y experimentar gota en sus últimos años. Las pruebas en este contexto no tienen consecuencias clínicas, pero pueden revelar la posibilidad de transmitir el rasgo a los niños varones. Las mujeres también pueden necesitar pruebas si un niño varón desarrolla LNS. En este caso, una prueba negativa significa que la enfermedad del hijo es el resultado de una nueva mutación y el riesgo en los hermanos no aumenta. [17]
Las mujeres que portan una copia del gen defectuoso son portadoras con un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a sus hijos. Para que una mujer se vea afectada, necesitaría tener dos copias del gen mutado, una de las cuales heredaría de su padre. Los varones afectados por LNS no suelen tener hijos debido a los efectos debilitantes de la enfermedad. Es posible que una mujer herede un cromosoma X de su padre no afectado, que porta una nueva mutación del gen HGPRT. En estas circunstancias, una niña podría nacer con LNS y, aunque hay algunos informes de que esto sucede, es muy raro. La inmensa mayoría de los pacientes con LNS son hombres. [ cita necesaria ]
Una enfermedad relacionada menos grave, la deficiencia parcial de HPRT, se conoce como síndrome de Kelley-Seegmiller (el síndrome de Lesch-Nyhan implica una deficiencia total de HPRT). Los síntomas generalmente implican menos afectación neurológica, pero la enfermedad aún causa gota y cálculos renales. [18]
El LNS se debe a mutaciones en el gen HPRT1 , [3] [19] llamado así porque codifica la enzima hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT o HGPRT, EC 2.4.2.8). Esta enzima participa en las vías bioquímicas que utiliza el cuerpo para producir purinas , uno de los componentes del ADN y el ARN . Los defectos de esta enzima conducen a una mayor producción de ácido úrico . Dado que el gen HPRT se encuentra en el cromosoma X , la LNS es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X. [ cita necesaria ]
El padre de un varón afectado no será portador del alelo mutante , y no tendrá la enfermedad. Una portadora obligada sería una mujer que tiene un hijo afectado y otro familiar afectado en la línea materna. [ cita necesaria ]
Si una mujer es la primera en su familia con un hijo afectado, la regla de Haldane predice una probabilidad de 2/3 de que sea portadora y una probabilidad de 1/3 de que el hijo tenga una nueva mutación de la línea germinal . [ cita necesaria ]
El riesgo para los hermanos de un individuo afectado depende de la condición de portadora de la propia madre. Cualquier mujer portadora tiene un 50% de posibilidades de transmitir la mutación HPRT1 en cada embarazo . Los hijos que hereden la mutación se verán afectados, mientras que las hijas que hereden la mutación serán portadoras. Por lo tanto, con cada embarazo, una mujer portadora tiene un 25% de posibilidades de tener un hombre afectado, un 25% de posibilidades de tener una mujer portadora y un 50% de posibilidades de tener un hombre o una mujer normal. [ cita necesaria ]
Los machos con LNS no se reproducen debido a las características de la enfermedad. Sin embargo, si se reproduce un macho con un fenotipo menos severo , todas sus hijas serán portadoras y ninguno de sus hijos se verá afectado. [ cita necesaria ]
Como ocurre con otras enfermedades ligadas al cromosoma X , los hombres se ven afectados porque solo tienen una copia del cromosoma X. En el síndrome de Lesch-Nyhan, el gen defectuoso es el de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), un participante en el "reciclaje" de nucleótidos de purina . Las mujeres portadoras tienen un segundo cromosoma X, que contiene una copia "normal" de HPRT, lo que impide que se desarrolle la enfermedad, aunque pueden tener un mayor riesgo de hiperuricemia. [ cita necesaria ]
Se conocen una gran cantidad de mutaciones de HPRT. Las mutaciones que sólo disminuyen levemente la función de la enzima normalmente no causan la forma grave de LNS, pero sí producen una forma más leve de la enfermedad que aún presenta una sobreproducción de purina acompañada de susceptibilidad a la gota y la nefrolitiasis del ácido úrico . [ cita necesaria ]
La formación de ADN (durante la división celular ) requiere nucleótidos , moléculas que son los componentes básicos del ADN. Las bases purínicas ( adenina y guanina ) y pirimidínicas ( timina y citosina ) se unen a la desoxirribosa y al fosfato y se incorporan según sea necesario. Normalmente, los nucleótidos se sintetizan de novo a partir de aminoácidos y otros precursores. Sin embargo, una pequeña parte se "recicla" del ADN degradado de las células descompuestas. Esto se denomina "vía de rescate". [ cita necesaria ]
HGPRT es la "enzima de rescate" de las purinas: canaliza la hipoxantina y la guanina de regreso a la síntesis de ADN. La falla de esta enzima tiene dos resultados: [ cita necesaria ]
Anteriormente no estaba claro si las anomalías neurológicas en el LNS se debían a la neurotoxicidad del ácido úrico o a una escasez relativa de "nuevos" nucleótidos de purina durante los pasos de síntesis esenciales. Las mutaciones genéticas que afectan a las enzimas de la vía de síntesis de novo posiblemente contribuyan a la enfermedad, aunque son raras o desconocidas. Se ha sugerido que el ácido úrico es una posible causa de neurotoxicidad, pero esto no está probado. [ cita necesaria ]
Es importante destacar que la evidencia sugiere que una o más lesiones en las vías dopaminérgicas del cuerpo estriado pueden ser fundamentales para los déficits neurológicos, especialmente la discinesia coreoatetoide y la automutilación. [20] [21] [22] La toxicidad de la 6-hidroxidopamina en roedores puede ser un modelo animal útil para el síndrome, aunque esto no está probado. [23] Sin embargo, el vínculo entre la dopamina y la síntesis de purinas es un nucleótido llamado trifosfato de guanosina o 'GTP'. El primer paso de la síntesis de dopamina es la GTP ciclohidrolasa , y significativamente una deficiencia de este paso produce un síndrome que tiene una neuropatología similar al LNS. Por lo tanto, la falta de HGPRT puede producir un trastorno por deficiencia de nucleótidos (específicamente: deficiencia de GTP), lo que resulta en una deficiencia de dopamina. [24]
Se ha propuesto que otro modelo animal para LNS surge del daño oxidativo, causado por la hiperuricemia que acompaña al LNS. Esto se basa en la teoría de que el ácido úrico es un poderoso agente reductor y probablemente un importante antioxidante humano , en alta concentración en la sangre. Por tanto, se ha sugerido que los radicales libres , el estrés oxidativo y las especies reactivas de oxígeno pueden desempeñar algún papel en la neuropatología del SNL. [22] [25] [26] [ se necesita fuente no primaria ]
Sin embargo, algunas pruebas sugieren que el ácido úrico no desempeña un papel en la neuropatología del síndrome de Lesch-Nyhan:
Del mismo modo, el ácido úrico no atraviesa bien la barrera hematoencefálica. Sin embargo, ahora se cree que el estrés oxidativo debido al ácido úrico figura en el síndrome metabólico , la aterosclerosis y el accidente cerebrovascular , todos síndromes asociados con niveles elevados de ácido úrico. De manera similar, la superóxido dismutasa ("SOD") y los miméticos de SOD como TEMPOL mejoran los efectos de la hiperuricemia. Asimismo, la 6-hidroxidopamina (el supuesto modelo animal de la neuropatía de Lesch-Nyhan) aparentemente actúa como una neurotoxina mediante la generación de especies reactivas de oxígeno. Puede ser que el estrés oxidativo inducido por alguna otra oxipurina como la xantina cause la enfermedad. [ cita necesaria ]
Cuando un individuo afectado ha desarrollado completamente los tres elementos clínicos de sobreproducción de ácido úrico, disfunción neurológica y alteraciones cognitivas y conductuales, se realiza fácilmente el diagnóstico de LNS. El diagnóstico es menos fácil en las primeras etapas, cuando las tres características aún no son obvias. Los signos de conducta autolesiva (SIB), los resultados del análisis genealógico y la nueva biología molecular con pruebas genéticas (llamada tríada diagnóstica para LNS), a menudo confirman el diagnóstico. [28] La sospecha a menudo surge cuando el retraso en el desarrollo del individuo se asocia con hiperuricemia. En caso contrario, se debe alegar el diagnóstico cuando el retraso en el desarrollo se asocia con cálculos renales ( nefrolitiasis ) o sangre en la orina ( hematuria ), causados por cálculos de ácido úrico. En su mayor parte, el síndrome de Lesch-Nyhan se sospecha por primera vez cuando se desarrolla una conducta de lesión autoinfligida. Sin embargo, las conductas autolesivas ocurren en otras afecciones, incluida la discapacidad intelectual no específica , el autismo , el síndrome de Rett , el síndrome de Cornelia de Lange , el síndrome de Tourette , la disautonomía familiar , la coreoacantocitosis , la neuropatía sensorial , incluida la neuropatía sensorial hereditaria tipo 1, y varias afecciones psiquiátricas. De estos, sólo los individuos con síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Lange y disautonomía familiar presentan de forma recurrente pérdida de tejido como consecuencia. Morderse los dedos y los labios es una característica definitiva del síndrome de Lesch-Nyhan; en otros síndromes asociados con la autolesión, las conductas suelen consistir en golpearse la cabeza y automutilarse de forma inespecífica, pero no en morderse las mejillas, los labios y los dedos. El síndrome de Lesch-Nyhan debe considerarse claramente sólo cuando la conducta autolesiva se produce junto con hiperuricemia y disfunción neurológica. [29]
La relación entre la concentración de urato y creatinina (producto de degradación del fosfato de creatina en el músculo) en la orina está elevada. Este es un buen indicador de sobreproducción de ácido. En niños menores de diez años con LNS, normalmente se encuentra una proporción de urato a creatinina superior a dos. La excreción de urato en veinticuatro horas de más de 20 mg/kg también es típica, pero no es diagnóstica . A menudo hay hiperuricemia (concentración sérica de ácido úrico >8 mg/dl), pero no es lo suficientemente confiable para el diagnóstico. La actividad de la enzima HGPRT en células de cualquier tipo de tejido (p. ej., sangre , fibroblastos cultivados o linfoblastos ) que es inferior al 1,5 % de la actividad enzimática normal confirma el diagnóstico de síndrome de Lesch-Nyhan. Los estudios genéticos moleculares de las mutaciones del gen HPRT pueden confirmar el diagnóstico y son particularmente útiles para las "pruebas de portador" posteriores en mujeres en riesgo, como familiares cercanos del lado femenino. [ cita necesaria ]
El uso de pruebas bioquímicas para la detección de portadores es técnicamente exigente y no se utiliza con frecuencia. Los análisis bioquímicos que se han realizado en bulbos pilosos de mujeres en riesgo han tenido un pequeño número de resultados falsos positivos y falsos negativos. Si solo una mujer sospechosa de ser portadora está disponible para la prueba de mutación, puede ser apropiado cultivar sus linfocitos en 6-tioguanina (un análogo de purina ), que permite que solo sobrevivan las células deficientes en HGPRT. En las mujeres portadoras se encuentra una frecuencia mutante de 0,5 a 5,0 × 10 −2 , mientras que una mujer no portadora tiene una frecuencia de 1 a 20 × 10 −6 . Esta frecuencia suele ser diagnóstica por sí sola. [ cita necesaria ]
Las pruebas genéticas moleculares son el método de prueba más eficaz, ya que HPRT1 es el único gen que se sabe que está asociado con el LNS. Todos los individuos que muestran el fenotipo completo de Lesch-Nyhan tienen mutaciones en el gen HPRT1. El análisis de secuencia de ARNm está disponible clínicamente y puede utilizarse para detectar mutaciones HPRT1 en hombres afectados con el síndrome de Lesch-Nyhan. Técnicas como la RT-PCR, la PCR genómica múltiple y el análisis de secuencias (ADNc y ADN genómico), utilizadas para el diagnóstico de enfermedades genéticas, se realizan con carácter de investigación. Si las pruebas de RT-PCR dan como resultado un ADNc que muestra la ausencia de un exón o exones completos , entonces se realiza una prueba de PCR genómica múltiple. La prueba de PCR genómica múltiple amplifica los nueve exones del gen HPRT1 como ocho productos de PCR. Si se elimina el exón en cuestión, la banda correspondiente faltará en la PCR multiplex. Sin embargo, si el exón está presente, se secuencia para identificar la mutación, lo que provoca la exclusión del exón del ADNc. Si no se crea ADNc mediante RT-PCR, entonces se realiza una PCR múltiple con la idea de que la mayor parte o la totalidad del gen está destruido. [ cita necesaria ]
El tratamiento para LNS es sintomático. La gota se puede tratar con alopurinol para controlar cantidades excesivas de ácido úrico . Los cálculos renales se pueden tratar con litotricia , una técnica para romper los cálculos renales mediante ondas de choque o rayos láser. No existe un tratamiento estándar para los síntomas neurológicos del LNS. Algunos pueden aliviarse con los medicamentos carbidopa / levodopa , diazepam , fenobarbital o haloperidol . [5]
Es fundamental controlar la sobreproducción de ácido úrico para reducir el riesgo de nefropatía , nefrolitiasis y artritis gotosa. El fármaco alopurinol se utiliza para detener la conversión de oxipurinas en ácido úrico y prevenir el desarrollo de tofos artríticos posteriores (producidos después de sufrir gota crónica), cálculos renales y nefropatía , la enfermedad renal resultante. El alopurinol se toma por vía oral, en una dosis típica de 3 a 20 mg/kg por día. Luego se ajusta la dosis para reducir el nivel de ácido úrico al rango normal (<3 mg/dL). La mayoría de las personas afectadas pueden ser tratadas con alopurinol durante toda su vida. [ cita necesaria ]
Ningún medicamento es eficaz para controlar las características motoras extrapiramidales de la enfermedad. La espasticidad , sin embargo, puede reducirse mediante la administración de baclofeno o benzodiazepinas . [ cita necesaria ]
Hasta ahora no existía ningún método de tratamiento eficaz para los aspectos neuroconductuales de la enfermedad. Incluso los niños tratados desde el nacimiento con alopurinol desarrollan problemas neurológicos y de conducta, a pesar de nunca haber tenido concentraciones séricas elevadas de ácido úrico. Las conductas autolesivas y de otro tipo se controlan mejor mediante una combinación de intervenciones médicas, físicas y conductuales. La automutilación a menudo se reduce mediante el uso de medios de inmovilización. Al sesenta por ciento de las personas se les extraen los dientes [ cita necesaria ] para evitar autolesiones, lo que las familias han descubierto que es una técnica de manejo eficaz. [ cita necesaria ] Debido a que el estrés aumenta la autolesión, el manejo del comportamiento a través de técnicas aversivas (que normalmente reducirían la autolesión) en realidad aumenta la autolesión en personas con LNS. Casi todas las personas afectadas necesitan restricciones para evitar autolesiones y están sujetas más del 75% del tiempo. Esto suele ser a petición propia y, en ocasiones, implica restricciones que parecen ineficaces, ya que no impiden físicamente las mordeduras. Las familias informan que las personas afectadas se sienten más cómodas cuando están sujetas. [ cita necesaria ]
El Centro Médico y Educativo Matheny [2] en Peapack, Nueva Jersey, tiene [ ¿cuándo? ] seis pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan, que se cree que representa la mayor concentración de casos de LNS en un solo lugar, y es reconocida como la principal fuente de información sobre cuestiones de atención.
El tratamiento para pacientes con LNS, según Gary E. Eddey, MD, director médico [ se necesita aclaración ] , debe incluir: 1) Uso sensato de dispositivos de protección; 2) Utilización de una técnica conductual comúnmente denominada "ignorancia selectiva" con redirección de actividades; y 3) Uso ocasional de medicamentos. [ cita necesaria ]
Un artículo publicado en la edición del 13 de agosto de 2007 de la revista The New Yorker , escrito por Richard Preston , analiza la " estimulación cerebral profunda " como posible tratamiento. El Dr. Takaomi Taira en Tokio y un grupo en Francia dirigido por el Dr. Philippe Coubes lo han realizado en algunos pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan. Algunos pacientes experimentaron una disminución de los síntomas autolesivos espásticos. La técnica fue desarrollada para tratar a personas con la enfermedad de Parkinson , según Preston, hace más de 20 años. El tratamiento implica una cirugía invasiva para colocar cables que transportan una corriente eléctrica continua a una región específica del cerebro. [30]
Un avance alentador en el tratamiento de los aspectos neuroconductuales del LNS fue la publicación en la edición de octubre de 2006 del Journal of Inherited Metabolic Disease de una terapia experimental que administra S-adenosil-metionina (SAMe) por vía oral. [31] Este fármaco es un precursor de nucleótidos que proporciona una purina de fácil absorción, que se sabe que se transporta a través de la barrera hematoencefálica . Se demostró que la administración de SAMe a pacientes adultos con LNS proporciona una mejora en los atributos neuroconductuales y otros atributos neurológicos. El medicamento está disponible sin receta y se ha utilizado ampliamente para la depresión , pero su uso para tratar el LNS debe realizarse sólo bajo estricta supervisión médica, ya que se conocen los efectos secundarios. [ cita necesaria ]
El pronóstico para las personas con LNS grave es malo. La muerte suele deberse a insuficiencia renal o complicaciones por hipotonía, en la primera o segunda década de la vida. Las formas menos graves tienen mejor pronóstico. [5]
Michael Lesch era estudiante de medicina en Johns Hopkins y William Nyhan , pediatra y genetista bioquímico, fue su mentor cuando los dos identificaron LNS y su hiperuricemia asociada en dos hermanos afectados, de 4 y 8 años. [32] Lesch y Nyhan publicaron sus hallazgos en 1964. [33] En tres años, J. Edwin Seegmiller y sus colegas del NIH identificaron la causa metabólica . [34]