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Discinesia ciliar primaria

La discinesia ciliar primaria ( DCP ) es una ciliopatía genética autosómica recesiva poco frecuente que causa defectos en la acción de los cilios que recubren el tracto respiratorio superior e inferior , los senos nasales , la trompa de Eustaquio , el oído medio , la trompa de Falopio y los flagelos de los espermatozoides . El nombre alternativo de "síndrome ciliar inmóvil" ya no se prefiere porque los cilios tienen movimiento, pero son simplemente ineficientes o no están sincronizados. Cuando se acompaña de situs inversus, la afección se conoce como síndrome de Kartagener . [3]

Los cilios móviles epiteliales respiratorios , que se parecen a "pelos" microscópicos (aunque estructural y biológicamente no están relacionados con el cabello ), son orgánulos complejos que laten sincrónicamente en el tracto respiratorio, moviendo la mucosidad hacia la garganta. Normalmente, los cilios laten de 7 a 22 veces por segundo, y cualquier alteración puede dar lugar a una depuración mucociliar deficiente , con la consiguiente infección de las vías respiratorias superiores e inferiores. Los cilios también participan en otros procesos biológicos (como la producción de óxido nítrico ), que actualmente son objeto de docenas de investigaciones. [7]

Signos y síntomas

Imagen de TC sagital que muestra la apariencia de "árbol en brote" de impactación mucosa en las vías respiratorias pequeñas distales relacionadas con la discinesia ciliar primaria
Imagen de TC que muestra vías respiratorias de tamaño mediano dilatadas y engrosadas (bronquiectasias) en un paciente con síndrome de Kartagener
Imagen de TC sagital oblicua que muestra bronquiectasias cilíndricas del lóbulo inferior en el mismo paciente

Alrededor del 80% de las personas con discinesia ciliar primaria experimentan problemas respiratorios que comienzan dentro del primer día de nacimiento. Muchos tienen un lóbulo del pulmón colapsado y oxígeno en sangre lo suficientemente bajo como para requerir tratamiento con oxígeno suplementario. [1] Dentro de los primeros meses de vida, la mayoría desarrolla una tos crónica que produce moco y secreción nasal . [1] La principal consecuencia de la función ciliar deteriorada es la eliminación reducida o ausente de moco de los pulmones y la susceptibilidad a infecciones respiratorias crónicas recurrentes, incluyendo sinusitis , bronquitis , neumonía y otitis media . El daño progresivo al sistema respiratorio es común, incluyendo bronquiectasia progresiva que comienza en la primera infancia y enfermedad de los senos nasales (a veces se vuelve grave en los adultos). Sin embargo, el diagnóstico a menudo se pasa por alto temprano en la vida a pesar de los signos y síntomas característicos. [2] En los varones, la inmovilidad de los espermatozoides puede conducir a la infertilidad , aunque la concepción sigue siendo posible mediante el uso de fertilización in vitro , también hay casos reportados en los que los espermatozoides pudieron moverse. [8] Los ensayos también han demostrado que hay una marcada reducción de la fertilidad en las mujeres con síndrome de Kartagener debido a la disfunción de los cilios oviductales. [9]

Muchos pacientes afectados sufren pérdida de audición y presentan síntomas de otitis media, que muestran una respuesta variable a la inserción de tubos de miringotomía o drenajes timpánicos . Algunos pacientes tienen un sentido del olfato deficiente, que se cree que acompaña a una alta producción de moco en los senos paranasales (aunque otros informan de una sensibilidad normal, o incluso aguda, al olfato y al gusto). La progresión clínica de la enfermedad es variable y en los casos graves se requiere un trasplante de pulmón . La susceptibilidad a las infecciones se puede reducir drásticamente con un diagnóstico temprano. Se ha observado que el tratamiento con diversas técnicas de fisioterapia torácica reduce la incidencia de infección pulmonar y ralentiza drásticamente la progresión de la bronquiectasia. Se cree que el tratamiento agresivo de la enfermedad sinusal a partir de una edad temprana ralentiza el daño sinusal a largo plazo (aunque esto aún no se ha documentado adecuadamente). Se ha observado que las medidas agresivas para mejorar la eliminación del moco, prevenir las infecciones respiratorias y tratar las superinfecciones bacterianas ralentizan la progresión de la enfermedad pulmonar. La incidencia prevista es de 1 en aproximadamente 7500. [10]

Genética

La PCD es un trastorno genéticamente heterogéneo que afecta a los cilios móviles [4], que están compuestos por aproximadamente 250 proteínas. [11] Alrededor del 90 % [12] de los individuos con PCD tienen defectos ultraestructurales que afectan a las proteínas en los brazos de dineína externos y/o internos , que dan a los cilios su motilidad, y aproximadamente el 38 % [12] de estos defectos son causados ​​por mutaciones en dos genes, DNAI1 y DNAH5 , ambos codifican proteínas que se encuentran en el brazo de dineína externo ciliar. [13]

Existe un esfuerzo internacional para identificar genes que codifican proteínas del brazo interno de dineína o proteínas de otras estructuras ciliares (radios radiales, aparato central, etc.) asociadas con PCD. [6] También se está investigando el papel de DNAH5 en los síndromes de heterotaxia y asimetría izquierda-derecha. Al menos 50 genes han sido implicados en esta condición. [10]

Otro gen asociado con esta condición es GAS2L2. [14]

Fisiopatología

Imagen de TC que muestra situs inversus . El hígado normalmente se encuentra en el lado derecho del cuerpo y el bazo en el izquierdo; en este paciente con situs inversus, están invertidos.

Esta condición es hereditaria. Las estructuras que forman los cilios, incluidos los brazos de dineína internos y/o externos , el aparato central, los radios radiales, etc., faltan o son disfuncionales y, por lo tanto, la estructura del axonema carece de la capacidad de moverse. Los axonemas son las estructuras alargadas que forman los cilios y los flagelos . Además, puede haber defectos químicos que interfieran con la función ciliar en presencia de una estructura adecuada. Cualquiera sea la causa subyacente, la disfunción de los cilios comienza durante la fase embriológica del desarrollo y afecta a la misma . [6]

Imagen axial de TC que muestra dextrocardia con la VCI y el ventrículo morfológico derecho a la izquierda y el ventrículo izquierdo a la derecha.

Los monocilios especializados, conocidos como cilios nodales , son el núcleo de este problema. Carecen de los microtúbulos del par central de los cilios móviles ordinarios y, por lo tanto, giran en el sentido de las agujas del reloj en lugar de latir; en el nódulo primitivo en el extremo anterior de la línea primitiva en el embrión, estos están angulados posteriormente [15] [16] de modo que describen una forma de D en lugar de un círculo. [16] Se ha demostrado que esto genera un flujo neto hacia la izquierda en embriones de ratón y pollo, y arrastra la proteína hacia la izquierda, lo que desencadena un desarrollo asimétrico normal . [17]

Sin embargo, en algunos individuos con PCD, las mutaciones que se cree que están en el gen que codifica la proteína estructural clave dineína izquierda-derecha ( lrd ) [4] dan como resultado monocilios que no rotan. Por lo tanto, no se genera flujo en el nódulo, Shh se mueve aleatoriamente dentro de él y el 50% de los afectados desarrollan situs inversus , que puede ocurrir con o sin dextrocardia , donde la lateralidad de los órganos internos es la imagen especular de lo normal. Por lo tanto, los individuos afectados tienen síndrome de Kartagener. Este no es el caso de algunas mutaciones genéticas relacionadas con PCD: al menos el 6% de la población con PCD tiene una afección llamada situs ambiguus o heterotaxia, donde la colocación o el desarrollo de los órganos no es típico ( situs solitus ) ni totalmente invertido ( situs inversus totalis ) sino que es un híbrido de los dos. [6] Las anomalías esplénicas como poliesplenia , asplenia y defectos cardíacos congénitos complejos son más comunes en individuos con situs ambiguus y PCD, como lo son en todos los individuos con situs ambiguus. [18]

Las fuerzas genéticas que vinculan la falla de los cilios nodales y los problemas del sitio y la relación de esas fuerzas con la PCD son objeto de un intenso interés en la investigación. Sin embargo, el conocimiento en esta área avanza constantemente. [ cita requerida ]

Diagnóstico

Se han propuesto varias pruebas diagnósticas para esta afección. [5] Estas incluyen los niveles de óxido nítrico nasal como prueba de detección, la microscopía óptica de biopsias para determinar el patrón y la frecuencia del batido ciliar y el examen microscópico electrónico de los brazos de dineína , como método de diagnóstico definitivo. También se han propuesto pruebas genéticas , pero esto es difícil dado que hay múltiples genes involucrados. [6]

Clasificación

Imagen axial de TC que muestra sinusitis crónica en un individuo con síndrome de Kartagener

Cuando se acompaña de la combinación de situs inversus (inversión de los órganos internos), sinusitis crónica y bronquiectasias , se conoce como síndrome de Kartagener [3] (sólo el 50% de los casos de discinesia ciliar primaria incluyen situs inversus). [11]

Tratamiento

No existen estrategias de tratamiento estandarizadas y eficaces para esta enfermedad. Las terapias actuales para la PCD se extrapolan de pacientes con fibrosis quística y con bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística y carecen de validación para su uso específico en la PCD. [19]

Se puede desarrollar insuficiencia respiratoria mortal grave; el tratamiento a largo plazo con macrólidos como claritromicina , eritromicina y azitromicina se ha aplicado empíricamente para el tratamiento de la discinesia ciliar primaria en Japón, aunque es controvertido debido a los efectos de los medicamentos. [20]

Pronóstico

No existe una estimación confiable de la expectativa de vida para las personas con PCD. [21] Sin embargo, hay evidencia de que la PCD es una afección multisistémica que altera [22] y acorta [23] la vida, y algunas personas pueden llegar a necesitar un trasplante de pulmón. [24] [25] [26] [27]

En la mayoría de los estudios se ha observado una disminución de la función pulmonar en personas con PCD, [28] [25] [29] [30] [31] y la disminución del FEV1 causa un deterioro de la salud, lo que afecta y reduce la calidad de vida. [32] Con un grupo tan heterogéneo genética y fenotípicamente, la observación de una disminución mediana/media de la función pulmonar corre el riesgo de una regresión a la media, pasando por alto aquellos grupos con una función pulmonar significativamente peor, [10] [33] [34] [35] [36] [37] [38] enmascarada por aquellos con fenotipos más leves. [10] [36]

El reciente conjunto de datos publicados por médicos respetados en (Reino Unido, Europa, América del Norte, Canadá e Israel) indica que la comunidad médica parece haber subestimado la morbilidad y la mortalidad por PCD. [28] [25] [39] [40] [41] Si bien los datos de resultados prospectivos son limitados debido a los registros de pacientes en etapa temprana, existe un creciente conjunto de evidencia [25] [39] [40] [41] [42] que disipa cualquier "mito de que la PCD es una enfermedad leve". [25] [39] [40] [41] [43] [44] [45]

Los estudios presentados aquí demuestran que los niños con PCD suelen tener una función pulmonar peor que aquellos con fibrosis quística. [28] [31] [29] [46] [30] Si bien anteriormente se pensaba que con un diagnóstico temprano, la función pulmonar podría prevenirse en gran medida en niños con PCD, [47] es clave señalar que la función pulmonar deficiente se observa repetidamente en niños con PCD [46] [28] [31] [29] 1,30,32,33,36–38 y algunos desarrollan bronquiectasias durante [48] [33] la infancia.

Investigación

La investigación para profundizar en el conocimiento de los cilios, con el objetivo futuro de restaurar la función de los cilios móviles, está avanzando. Sin embargo, la financiación benéfica para la investigación médica, en particular para las enfermedades raras, es vital y en el Reino Unido contribuye a más del 50% de las subvenciones. La organización benéfica registrada en el Reino Unido PCD Research apoya la investigación sobre PCD en todo el mundo, con el objetivo final de financiar la investigación potencialmente curativa. [7] Las futuras vías prometedoras para el reemplazo funcional de los cilios incluyen la edición de genes antisentido mediante CRISPR-Cas9 y terapias de ARNm. En la actualidad, solo se han realizado un puñado de ensayos intervencionistas en PCD. [49]

Historia

La combinación clásica de síntomas asociados con PCD fue descrita por primera vez en 1904 por AK Siewert , [50] mientras que Manes Kartagener publicó su primer informe sobre el tema en 1933. [51] El trastorno rara vez se conoce como síndrome de Siewert o síndrome de Siewert-Kartagener. [52]

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Lectura adicional

Enlaces externos

Dominio público Este artículo incorpora material de dominio público del Informe sobre las actividades de investigación de enfermedades y afecciones raras de los Institutos Nacionales de Salud del año fiscal 2001. Institutos Nacionales de Salud .