El síndrome de Rubinstein-Taybi ( RTS ) es una enfermedad genética poco frecuente que se caracteriza por estatura baja, dificultades de aprendizaje moderadas a graves, rasgos faciales distintivos y pulgares y primeros dedos de los pies anchos. [2] Otras características del trastorno varían entre los individuos afectados. Estas características son causadas por una mutación o deleción en el gen CREBBP , ubicado en el cromosoma 16, y/o el gen EP300 , ubicado en el cromosoma 22. [3]
Esta afección a veces se hereda con un patrón autosómico dominante , pero a menudo como una enfermedad de novo. Se estima que afecta a 1 de cada 125.000 a 300.000 nacimientos.
El síndrome de Rubinstein-Taybi se presenta desde el nacimiento y suele estar caracterizado por un retraso en el crecimiento físico y cognitivo. [ cita requerida ]
Las características típicas del trastorno incluyen:
Un estudio de 2009 descubrió que los niños con síndrome de Turner tenían más probabilidades de tener sobrepeso y poca capacidad de atención , estereotipias motoras y mala coordinación. El estudio planteó la hipótesis de que el gen CREBBP identificado afectaba el aprendizaje de las habilidades motoras. [8] Otras investigaciones han demostrado un vínculo con el déficit de memoria a largo plazo (LTM). [9] [10]
El síndrome de Turner se diagnostica cuando se identifica una variante patogénica heterocigótica del gen CREBBP en el individuo. Presenta un patrón de herencia autosómico dominante , pero algunos casos documentados muestran individuos heterocigotos que presentan mosaicismo de la línea germinal . Esta afección afecta a hombres y mujeres por igual y, a menudo, se diagnostica erróneamente junto con otras enfermedades o discapacidades que provocan un retraso en el desarrollo mental. [ cita requerida ]
El síndrome de Rubinstein-Taybi, en muchos casos, es un síndrome de microdeleción que afecta al segmento cromosómico 16p13.3 y se caracteriza por mutaciones en el gen CREBBP . [11] [12] Se eliminan cantidades variables de material de esta sección del cromosoma y esto explica el espectro de síntomas fisiológicos. [13]
El gen CREBBP produce una proteína que ayuda a controlar la actividad de muchos otros genes. La proteína, llamada proteína de unión a CREB , desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento y la división celular y es esencial para el desarrollo fetal normal . Si se elimina o muta una copia del gen CREBBP , las células producen solo la mitad de la cantidad normal de proteína de unión a CREB. Una reducción en la cantidad de esta proteína altera el desarrollo normal antes y después del nacimiento, lo que provoca los signos y síntomas del síndrome de Rubinstein-Taybi. [14]
Las mutaciones en el gen EP300 , ubicado en el cromosoma 22q13.2, son responsables de un pequeño porcentaje de casos de síndrome de Rubinstein-Taybi. [3] Estas mutaciones resultan en la pérdida de una copia del gen en cada célula, lo que reduce la cantidad de proteína p300 a la mitad. Algunas mutaciones conducen a la producción de una versión muy corta y no funcional de la proteína p300, mientras que otras impiden que una copia del gen produzca proteína alguna. Aunque los investigadores no saben cómo una reducción en la cantidad de proteína p300 conduce a las características específicas del síndrome de Rubinstein-Taybi, está claro que la pérdida de una copia del gen EP300 altera el desarrollo normal. [ cita requerida ]
CREBBP y p300 son los productos proteicos respectivos de los genes paralogos CREBBP y EP300 . Ambas proteínas relacionadas, miembros prototípicos de la familia de coactivadores p300-CBP , tienen un bromodominio y un dominio de acetiltransferasa de histonas y son capaces de unirse a varios factores de transcripción específicos de genes, así como a factores de transcripción generales . [15] Las líneas celulares derivadas de pacientes con RTS muestran una acetilación disminuida de múltiples proteínas histonas , particularmente la histona 2A y la histona 2B, [16] lo que sugiere que esta enfermedad tiene su origen en problemas con los mecanismos reguladores de la transcripción . [17] Las funciones de CREBBP y p300 se superponen ampliamente, pero tienen efectos específicos de coactivadores en la expresión génica. [18] Las proteínas también pueden facilitar la elongación transcripcional . [19]
En aproximadamente un tercio de los casos que presentan síntomas de RTS, ni el gen CREBBP ni el gen EP300 parecen ser la causa de la enfermedad. [3]
Se ha identificado un modelo de ratón para realizar procedimientos de investigación experimental. Los ratones mostraron los mismos síntomas clínicos de RTS observados en humanos, y el modelo se ha convertido en una base para futuras investigaciones. [20]
No existe ningún tratamiento que revierta o cure el síndrome de Turner. Sin embargo, existen formas de controlar y reducir los síntomas de los pacientes. Debido a que existe una amplia gama de síntomas, los pacientes con síndrome de Turner son derivados a especialistas que se centran en cada síntoma específico. Las personas que sufren problemas de desarrollo cognitivo suelen formar parte de programas de educación especial y terapia del habla. Se necesitan controles y seguimiento regulares para detectar anomalías cardíacas, dentales, auditivas y renales. También se recomienda asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias. [21]
El síndrome de Rubinstein-Taybi fue mencionado por primera vez de manera extraoficial en una revista médica ortopédica francesa en 1957 por los médicos griegos Michail, Matsoukas y Theodorou. La revista médica informó sobre un caso relacionado con un niño de siete años con pulgares radicalmente desviados/arqueados, nariz larga, hipotonía muscular , junto con subdesarrollo físico y mental. En ese momento, el estudio de caso mencionado por los médicos griegos se consideró una anomalía debido al hecho de que no había habido otros casos informados de niños con estas características físicas y mentales específicas. Los médicos acreditados con el descubrimiento del síndrome y, por lo tanto, llevan su nombre, desconocían esta revista en el momento de su descubrimiento. Sin embargo, se reconoce que el caso de 1957 informado en la revista francesa de medicina ortopédica es muy probablemente el primer caso informado de RTS. [ cita requerida ]
El Dr. Jack Herbert Rubinstein, un pediatra estadounidense, informó haber evaluado a una niña de tres años con hallazgos faciales y digitales inusuales en 1958. De manera similar, ese mismo año Rubinstein había evaluado a otro niño con características similares, esta vez un niño de siete años. Habiendo percibido una sorprendente similitud entre estos dos casos no relacionados, Rubinstein intentó distribuir fotos e información sobre estos dos casos a otras clínicas en los EE. UU. entre 1959 y 1960. Rubinstein se graduó de la Facultad de Medicina de Harvard y trabajó como director de la Clínica de Diagnóstico del Condado de Hamilton para Retrasados Mentales. Trabajó en pediatría conductual y del desarrollo durante muchos años antes del descubrimiento de este nuevo síndrome. [ cita requerida ]
En 1961, el Dr. Hooshang Taybi, un radiólogo pediátrico iraní-estadounidense, informó haber evaluado a un niño de tres años que parecía tener el mismo síndrome descrito por Rubinstein. Durante el verano de 1963, el Dr. Taybi informó haber evaluado a siete niños con características tales como pulgares y dedos gordos de los pies anchos, rasgos faciales "inusuales" y discapacidades intelectuales; estos hallazgos aparecieron más tarde en el American Journal of Diseases of Children, documentando estas características como un síndrome. El Dr. Hooshang Taybi se graduó de la Facultad de Medicina de la Universidad de Teherán y trabajó para el Ministerio de Salud. Más adelante en su carrera, enseñó y ejerció la radiología pediátrica en Oklahoma e Indiana. Había identificado tres nuevos síndromes con sus colegas, entre ellos el síndrome de Rubinstein-Taybi. [ cita requerida ]
En 1992 se identificaron las primeras anomalías genéticas que actúan como marcadores del síndrome de Rubinstein-Taybi. Se dice que estas anomalías afectan al cromosoma 16 o al cromosoma 22. El cromosoma específico afectado por una mutación determina el tipo de síndrome de Rubinstein-Taybi que puede ocurrir. Una mutación del gen CREBBP en el cromosoma 16 da lugar a la primera forma de RTS (la más común), mientras que una mutación del gen EP300 en el cromosoma 22 es característica de la segunda forma de RTS. [ cita requerida ]
