Una variante de significado incierto ( o desconocido ) ( VUS ) es una variante genética que se ha identificado mediante pruebas genéticas pero cuya importancia para la función o la salud de un organismo se desconoce. [1] Dos términos relacionados son "gen de significado incierto" (GUS), que se refiere a un gen que ha sido identificado mediante la secuenciación del genoma pero cuya conexión con una enfermedad humana no se ha establecido, y "mutación insignificante", que se refiere a una Variante genética que no tiene impacto en la salud o función de un organismo. En la práctica clínica se prefiere el término "variante" al de " mutación " porque puede usarse para describir un alelo con mayor precisión (es decir, sin connotaciones inherentes de patogenicidad). Cuando la variante no tiene ningún impacto en la salud, se denomina "variante benigna". Cuando se asocia con una enfermedad, se denomina "variante patogénica". Una "variante farmacogenómica" tiene efecto sólo cuando un individuo toma un fármaco en particular y, por lo tanto, no es benigna ni patógena [1] .
Las personas encuentran con mayor frecuencia una VUS cuando obtienen los resultados de una prueba de laboratorio que busca una mutación en un gen en particular. Por ejemplo, mucha gente sabe que las mutaciones en el gen BRCA1 están implicadas en el desarrollo del cáncer de mama debido a la publicidad que rodea al tratamiento preventivo de Angelina Jolie . [2] Pocas personas son conscientes de la inmensa cantidad de otras variantes genéticas en BRCA1 y sus alrededores y otros genes que pueden predisponer al cáncer de mama y de ovario hereditario. Un estudio reciente de los genes ATM , BRCA1 , BRCA2 , CDH1 , CHEK2 , PALB2 y TP53 encontró 15.311 variantes de secuencia de ADN en sólo 102 pacientes. [3] Muchas de esas 15.311 variantes no tienen ningún efecto fenotípico significativo . Es decir, se puede ver una diferencia en la secuencia del ADN, pero las diferencias no tienen ningún efecto en el crecimiento o la salud de la persona. [3]
Identificar variantes que son significativas o que probablemente lo sean es una tarea difícil que puede requerir análisis humanos e in silico expertos , experimentos de laboratorio e incluso teoría de la información . [3] A pesar de esos esfuerzos, muchas personas pueden estar preocupadas por su VUS particular, aunque no se haya determinado que sea significativo o que probablemente lo sea. La mayoría de las VUS descubiertas no se investigarán en un artículo de investigación revisado por pares, ya que este esfuerzo generalmente se reserva para probables variantes patógenas. [ cita necesaria ]
En 2001, el Consorcio Internacional de Secuenciación del Genoma Humano publicó un borrador inicial del genoma humano . [4] Con el desarrollo de la secuenciación de próxima generación , el costo de la secuenciación se ha desplomado y el número de genomas y exomas humanos secuenciados cada año está aumentando dramáticamente. [5] A partir de 2017 [actualizar], el costo de una secuencia genómica completa de calidad es de $ 1000 o menos. [6] Si la proporción de aproximadamente 20 variantes de secuencia de ADN por gen [3] se mantiene en todo el genoma (con aproximadamente 20.000 genes), eso significa que cada persona que elija secuenciar su genoma recibirá casi medio millón de variantes de Importancia desconocida. Para ayudar a las personas a comprender el significado de todas estas variantes, la clasificación es un primer paso. [ cita necesaria ]
En 2015, el Colegio Estadounidense de Genética y Genómica Médica (ACMG), la Asociación de Patología Molecular (AMP) y el Colegio Estadounidense de Patólogos (CAP) publicaron una tercera revisión de sus directrices sobre interpretación de variantes en los trastornos mendelianos . [1] La publicación recomendó las siguientes categorías: patógeno , probablemente patógeno , significado incierto , probablemente benigno y benigno . Esta guía es uno de los muchos recursos publicados por el ACMG con la esperanza de mejorar la estandarización de la interpretación y la notificación de variantes. [1] [7] [8] [9] [10]
A partir de 2020 [actualizar], sigue habiendo una participación limitada de las agencias federales para regular la validez clínica (precisión) y la utilidad (riesgos y beneficios) de las pruebas genéticas. [11] [12] [13] La interpretación y clasificación de variantes es notablemente subjetiva, ya que los laboratorios desarrollaron sus propios criterios antes de las pautas ACMG-AMP. [8] [9] [14] Esta subjetividad es aún más problemática cuando hay evidencia de que el significado de las variantes cambia con el tiempo. [13] Debido a la falta de coherencia en las directrices oficiales, la comunidad genómica tiene dificultades para categorizar eficientemente las variantes genéticas. [9] [15] [16]
Esta categoría es para variantes que están bien documentadas como causantes de enfermedades. [ cita necesaria ]
Esta categoría es para variantes en las que la evidencia es convincente, pero no definitiva, de causar enfermedad. [ cita necesaria ]
Esta categoría es para variantes en las que existe un significado clínico desconocido o contradictorio. Se necesitan pruebas adicionales para determinar si la variante es causante de una enfermedad en particular. [ cita necesaria ]
Esta categoría es para variantes que no son causantes de una enfermedad. [ cita necesaria ]
Esta categoría es para variantes que no son causantes de una enfermedad. Las variantes benignas generalmente se observan previamente en frecuencias más altas y el análisis in silico predice un efecto benigno sobre la proteína codificada. [ cita necesaria ]
Menos del 5% del genoma humano codifica proteínas y el resto está asociado con moléculas de ARN no codificantes , secuencias reguladoras de ADN , LINE , SINE , intrones y secuencias para las que aún no se ha determinado su función. [4] Por lo tanto, sólo una pequeña fracción de los casi medio millón de VUS que se espera que se identifiquen mediante la secuenciación del genoma completo se pueden clasificar en las 5 categorías anteriores, dejando al paciente casi tan desinformado sobre sus variantes como lo habría estado sin él. esta informacion. [ cita necesaria ]
La mayoría de las secuencias de bases que regulan la expresión génica se encuentran fuera de las secuencias codificantes de proteínas, ya sea dentro de los intrones o fuera de los genes en regiones intergénicas . Los cambios en esas regiones reguladoras pueden conducir a la disfunción de uno o varios genes y producir efectos fenotípicos que pueden ser relevantes para la salud y la función. [17]
Un ejemplo de una variante de un potenciador intergénico es la que se asocia con el color del cabello rubio en los europeos del norte. La variante en un potenciador del gen KITLG provoca sólo un cambio del 20% en la expresión genética, pero provoca el aclaramiento del cabello. [17] [18]
Un ejemplo de un VUS intrónico que controla la expresión génica es el SNP que se encuentra en un intrón del gen FTO . El gen FTO codifica la masa grasa y la proteína asociada a la obesidad, y estudios de asociación de todo el genoma demostraron que el SNP (o VUS) encontrado en su intrón está asociado con un mayor riesgo de obesidad y diabetes . La suposición inicial era que esta mutación estaba regulando incorrectamente el FTO para provocar el riesgo de enfermedad. Sin embargo, más tarde se demostró que la variante intrónica en realidad regulaba el gen distante IRX3 y no el gen FTO. [19] Ese es solo un ejemplo de lo difícil que puede ser determinar la importancia de una VUS incluso cuando muchos laboratorios de investigación se centran en ella, e ilustra que los médicos no pueden interpretar de manera confiable los resultados genéticos que no han sido completamente aclarados por investigaciones anteriores. . [ cita necesaria ]
El número de informes VUS hace imposible mencionar todos esos informes. Para dar una idea de algunas aplicaciones en un campo, quizás sea más interesante centrarse en el cáncer de mama. Recuerde, esto es sólo una fracción de la información disponible en todo el mundo sobre los informes VUS relacionados con el cáncer de mama y, como siempre, sus resultados pueden variar. [ cita necesaria ]
En un estudio estadounidense de 2009 de más de 200 mujeres que recibieron informes BRCA VUS y fueron encuestadas durante un año después, la angustia por el resultado persistió durante todo el año. [20]
Una encuesta de 2012 sobre los resultados de los pacientes en los Países Bajos encontró que, después del asesoramiento genético para BRCA VUS, los pacientes percibían que tenían riesgos de cáncer diferentes a los que les habían explicado los asesores genéticos, y que esta percepción errónea influía en las decisiones sobre procedimientos médicos radicales. [21]
En un estudio de 2015 en el Reino Unido, donde se producen VUS BRCA en el 10-20 % de las pruebas, el 39 % de los especialistas en cáncer de mama que participaron en el estudio no sabían cómo explicar un informe VUS a un paciente sin antecedentes familiares, y el 71 El % no estaba seguro de las implicaciones clínicas de los informes de las pruebas. [22]