PPAR-α se activa principalmente mediante la unión de ligando. Los ligandos endógenos incluyen ácidos grasos como el ácido araquidónico , así como otros ácidos grasos poliinsaturados y diversos compuestos derivados de ácidos grasos, como ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico, por ejemplo, 15( S )-HETE, 15(R). )-HETE, y 15(S)-HpETE y ácido 13-hidroxioctadecadienoico , un metabolito del ácido linoleico . Los ligandos sintéticos incluyen los fármacos fibratos , que se utilizan para tratar la hiperlipidemia , y un conjunto diverso de insecticidas, herbicidas, plastificantes y disolventes orgánicos denominados colectivamente proliferadores de peroxisomas.
Función
PPAR-α es un factor de transcripción regulado por ácidos grasos libres y es un importante regulador del metabolismo de los lípidos en el hígado. [7] PPAR-alfa se activa en condiciones de privación de energía y es necesario para el proceso de cetogénesis , una respuesta adaptativa clave al ayuno prolongado. [8] [9] La activación de PPAR-alfa promueve la absorción, utilización y catabolismo de los ácidos grasos mediante la regulación positiva de los genes implicados en el transporte de ácidos grasos, la unión y activación de los ácidos grasos y la β-oxidación de los ácidos grasos peroxisomales y mitocondriales . [10] La activación de la oxidación de ácidos grasos se ve facilitada por el aumento de la expresión de CPT1 (que lleva lípidos de cadena larga a las mitocondrias) por parte de PPAR-α. [11] PPAR-α también inhibe la glucólisis , al tiempo que promueve la gluconeogénesis hepática y la síntesis de glucógeno . [7]
La expresión de PPAR-α es mayor en los tejidos que oxidan los ácidos grasos a un ritmo rápido. En los roedores, los niveles más altos de expresión de ARNm de PPAR-alfa se encuentran en el hígado y el tejido adiposo marrón, seguidos del corazón y el riñón. [12] Los niveles más bajos de expresión de PPAR-alfa se encuentran en el intestino delgado y grueso, el músculo esquelético y la glándula suprarrenal. El PPAR-alfa humano parece expresarse de manera más equitativa entre varios tejidos, con una alta expresión en el hígado, el intestino, el corazón y los riñones.
Estudios de knockout
Los estudios en ratones que carecen de PPAR-alfa funcional indican que PPAR-α es esencial para la inducción de la proliferación de peroxisomas mediante un conjunto diverso de compuestos sintéticos denominados proliferadores de peroxisomas. [13] Los ratones que carecen de PPAR-alfa también tienen una respuesta deficiente al ayuno, caracterizada por importantes perturbaciones metabólicas que incluyen niveles plasmáticos bajos de cuerpos cetónicos , hipoglucemia e hígado graso . [8]
Farmacología
PPAR-α es el objetivo farmacéutico de los fibratos , una clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la dislipidemia. Los fibratos reducen eficazmente los triglicéridos séricos y aumentan los niveles séricos de colesterol HDL . [14] Aunque se han observado beneficios clínicos del tratamiento con fibratos, los resultados generales son mixtos y han generado reservas sobre la amplia aplicación de los fibratos para el tratamiento de la enfermedad coronaria , en contraste con las estatinas . Los agonistas de PPAR-α pueden tener valor terapéutico para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . PPAR-alfa también puede ser un sitio de acción de ciertos anticonvulsivos . [15] [16]
Un compuesto endógeno, ácido 7 (S) -hidroxidocosahexaenoico (7 (S) -HDHA/ "7-HDoHE". PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica .), que es un derivado docosanoide del ácido graso omega-3 DHA, se aisló como un ligando endógeno de alta afinidad por PPAR-alfa en cerebro de rata y ratón. El enantiómero 7(S) se unió con afinidad micromolar a PPAR alfa con una afinidad 10 veces mayor en comparación con el enantiómero (R) y podría desencadenar la activación dendrítica. [17]
La evidencia anterior sobre la función del compuesto era especulativa basada en la estructura y el estudio de la síntesis química. [18]
Tanto las dietas altas en azúcar como las bajas en proteínas elevan la hormona hepática circulante FGF21 en humanos mediante PPAR-α, aunque este efecto puede ir acompañado de resistencia al FGF21. [19]
Genes diana
PPAR-α gobierna los procesos biológicos alterando la expresión de una gran cantidad de genes diana. En consecuencia, el papel funcional de PPAR-alfa está directamente relacionado con la función biológica de sus genes diana. Los estudios de perfiles de expresión génica han indicado que los genes diana de PPAR-alfa se cuentan por cientos. [10] Los genes diana clásicos de PPAR-alfa incluyen PDK4 , ACOX1 y CPT1 . El análisis de la expresión genética de bajo y alto rendimiento ha permitido la creación de mapas completos que ilustran el papel de PPAR-alfa como regulador maestro del metabolismo de los lípidos mediante la regulación de numerosos genes implicados en diversos aspectos del metabolismo de los lípidos. Estos mapas, construidos para hígado de ratón e hígado humano , colocan a PPAR-alfa en el centro de un centro regulador que afecta la absorción de ácidos grasos y la unión intracelular, la β-oxidación mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos peroxisomales, la cetogénesis , el recambio de triglicéridos, la gluconeogénesis y la síntesis de bilis . /secreción.
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000186951 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022383 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Sher T, Yi HF, McBride OW, González FJ (junio de 1993). "Clonación de ADNc, mapeo cromosómico y caracterización funcional del receptor activado por el proliferador de peroxisoma humano". Bioquímica . 32 (21): 5598–604. doi :10.1021/bi00072a015. PMID 7684926.
^ Issemann I, Green S (octubre de 1990). "Activación de un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides por proliferadores de peroxisomas". Naturaleza . 347 (6294): 645–54. Código Bib :1990Natur.347..645I. doi :10.1038/347645a0. PMID 2129546. S2CID 4306126.
^ ab Peeters A, Baes M (2010). "Papel de PPARα en el metabolismo de los carbohidratos hepáticos". Investigación PPAR . 2010 : 572405. doi : 10.1155/2010/572405 . PMC 2948921 . PMID 20936117.
^ ab Kersten S, Seydoux J, Peters JM, González FJ, Desvergne B, Wahli W (junio de 1999). "El receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas media la respuesta adaptativa al ayuno". J Clin invertir . 103 (11): 1489–98. doi :10.1172/JCI6223. PMC 408372 . PMID 10359558.
^ Grabbacka M, Pierzchalska M, Dean M, Reiss K (2016). "Regulación del metabolismo de los cuerpos cetónicos y el papel de PPARα". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 17 (12): E2093. doi : 10.3390/ijms17122093 . PMC 5187893 . PMID 27983603.
^ ab Kersten S (2014). "Fisiología integrada y biología de sistemas de PPARα". Metabolismo molecular . 3 (4): 354–371. doi :10.1016/j.molmet.2014.02.002. PMC 4060217 . PMID 24944896.
^ ab Rigamonti E, Chinetti-Gbaguidi G, Staels B (2008). "Regulación de las funciones de los macrófagos por PPAR-alfa, PPAR-gamma y LXR en ratones y hombres". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 28 (6): 1050–1059. doi :10.1161/ATVBAHA.107.158998. PMID 18323516. S2CID 26425698.
^ Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauça M, Wahli W (enero de 1995). "Expresión diferencial de receptores activados por proliferador de peroxisomas (PPAR): distribución tisular de PPAR-alfa, -beta y -gamma en la rata adulta". Endocrinología . 137 (1): 354–66. doi : 10.1210/endo.137.1.8536636 . PMID 8536636.
^ Lee SS, Pineau T, Drago J, Lee EJ, Owens JW, Kroetz DL y col. (junio de 1995). "La alteración dirigida de la isoforma alfa del gen del receptor activado por el proliferador de peroxisomas en ratones da como resultado la abolición de los efectos pleiotrópicos de los proliferadores de peroxisomas". Biol celular mol . 15 (6): 3012–22. doi :10.1128/MCB.15.6.3012. PMC 230532 . PMID 7539101.
^ Staels B, Maes M, Zambon A (septiembre de 2008). "Fibratos de peroxisoma y futuros agonistas de PPARα en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares". Nat Clin Pract Cardiovasc Med . 5 (9): 542–53. doi : 10.1038/ncpcardio1278. PMID 18628776. S2CID 23332777.
^ Puligheddu M, Pillolla G, Melis M, Lecca S, Marrosu F, De Montis MG, et al. (2013). "Agonistas de PPAR-alfa como nuevos fármacos antiepilépticos: hallazgos preclínicos". MÁS UNO . 8 (5): e64541. Código Bib : 2013PLoSO...864541P. doi : 10.1371/journal.pone.0064541 . PMC 3664607 . PMID 23724059.
^ Citraro R, Russo E, Scicchitano F, van Rijn CM, Cosco D, Avagliano C, et al. (2013). "Acción antiepiléptica de la N-palmitoiletanolamina mediante la activación del receptor CB1 y PPAR-α en un modelo genético de epilepsia de ausencia". Neurofarmacología . 69 : 115-26. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.11.017. PMID 23206503. S2CID 27701532.
^ ab Liu J, Sahin C, Ahmad S, Magomedova L, Zhang M, Jia Z, et al. (julio de 2022). "El ácido graso hidroxi omega-3 7 (S) -HDHA es un ligando de PPARα de alta afinidad que regula la morfología neuronal del cerebro". Señalización científica . 15 (741): eabo1857. doi : 10.1126/scisignal.abo1857 . PMID 35857636.
^ Zhang M, Sayyad AA, Dhesi A, Orellana A (noviembre de 2020). "Síntesis enantioselectiva del ácido 7 (S) -hidroxidocosahexaenoico, un posible ligando endógeno para PPARα". J Org Chem . 85 (21): 13621–13629. doi :10.1021/acs.joc.0c01770. PMID 32954732. S2CID 221825661.
^ Flippo KH, Potthoff MJ (2021). "Mensajeros metabólicos: FGF21". Metabolismo de la naturaleza . 3 (3): 309–317. doi :10.1038/s42255-021-00354-2. PMC 8620721 . PMID 33758421.
^ ab Sumanasekera WK, Tien ES, Turpey R, Vanden Heuvel JP, Perdew GH (febrero de 2003). "Evidencia de que el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas forma un complejo con la proteína de choque térmico de 90 kDa y la proteína 2 asociada al virus de la hepatitis B X". J. Biol. química . 278 (7): 4467–73. doi : 10.1074/jbc.M211261200 . PMID 12482853.
^ ab Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (diciembre de 1997). "p300 funciona como un coactivador del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas". J. Biol. química . 272 (52): 33435–43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID 9407140.
^ ab Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (mayo de 1999). "Identificación del correpresor del receptor nuclear como una proteína que interactúa con el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas". J. Biol. química . 274 (22): 15901–7. doi : 10.1074/jbc.274.22.15901 . PMID 10336495.
^ Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (junio de 1998). "Un papel regulador de RIP140 en la activación del receptor nuclear". Mol. Endocrinol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210/mend.12.6.0123 . PMID 9626662.
^ Wolf CJ, Schmid JE, Lau C, Abbott BD (julio de 2012). "Activación del receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma humano y de ratón (PPARα) por ácidos perfluoroalquilo (PFAA): investigación adicional de compuestos C4-C12". Toxicología Reproductiva . 33 (4): 546–551. doi :10.1016/j.reprotox.2011.09.009. PMID 22107727.
Otras lecturas
Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). "Análisis comparativo de la regulación genética por el factor de transcripción PPARalpha entre ratón y humano". MÁS UNO . 4 (8): e6796. Código Bib : 2009PLoSO...4.6796R. doi : 10.1371/journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929.
Berger J, Moller DE (2002). "Los mecanismos de acción de los PPAR". Año. Rev. Med . 53 : 409–35. doi :10.1146/annurev.med.53.082901.104018. PMID 11818483.
Kuenzli S, Saurat JH (2003). "Receptores activados por proliferadores de peroxisomas en biología cutánea". Hno. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. doi :10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x. PMID 12932225. S2CID 644071.
Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). "Genes diana del receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas". Celúla. Mol. Ciencias de la vida . 61 (4): 393–416. doi :10.1007/s00018-003-3216-3. PMC 11138883 . PMID 14999402. S2CID 39380100.
van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). "Receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (PPAR): una diana farmacológica con un futuro prometedor". Farmacéutica. Res . 21 (9): 1531–8. doi :10.1023/B:PHAM.0000041444.06122.8d. PMID 15497675. S2CID 24728859.
Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). "Resolver las funciones de PPAR alfa en el metabolismo energético y la homeostasis vascular". J.Clin. Invertir . 116 (3): 571–80. doi :10.1172/JCI27989. PMC 1386122 . PMID 16511589.
Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) humanos y de rata demuestran una distribución tisular similar pero una capacidad de respuesta diferente a los activadores de PPAR". J. Bioquímica de esteroides. Mol. Biol . 51 (3–4): 157–66. doi :10.1016/0960-0760(94)90089-2. PMID 7981125. S2CID 28301985.
Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). "El receptor de hormona nuclear huérfano LXR alfa interactúa con el receptor activado por el proliferador de peroxisomas e inhibe la señalización del proliferador de peroxisomas". J. Biol. química . 271 (16): 9189–92. doi : 10.1074/jbc.271.16.9189 . PMID 8621574.
Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Clonación e identificación de desoxiuridina trifosfatasa de rata como inhibidor del receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas". J. Biol. química . 271 (44): 27670–6. doi : 10.1074/jbc.271.44.27670 . PMID 8910358.
Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt Nueva Jersey (1997). "Receptores activados por proliferadores de peroxisomas: estructuras y función". Ana. Académico de Nueva York. Ciencia . 804 : 252–65. doi :10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x. PMID 8993548. S2CID 84519126.
Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). "RAC3, un coactivador asociado a receptores nucleares/esteroides que está relacionado con SRC-1 y TIF2". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 94 (16): 8479–84. Código bibliográfico : 1997PNAS...94.8479L. doi : 10.1073/pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002.
Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300 funciona como un coactivador del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas". J. Biol. química . 272 (52): 33435–43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID 9407140.
Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "Expresión del receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (PPAR alfa) en cultivos primarios de células endoteliales vasculares humanas". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 246 (2): 370–4. doi :10.1006/bbrc.1998.8622. PMID 9610365.
Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "Un papel regulador de RIP140 en la activación del receptor nuclear". Mol. Endocrinol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210/mend.12.6.0123 . PMID 9626662.
Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, et al. (1998). "Caracterización de Brx, un nuevo miembro de la familia Dbl que modula la acción del receptor de estrógeno". Oncogén . 16 (19): 2513–26. doi : 10.1038/sj.onc.1201783 . PMID 9627117.
Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). "El componente TRAP220 de un complejo coactivador de proteína asociada al receptor de la hormona tiroidea (TRAP) interactúa directamente con los receptores nucleares de forma dependiente del ligando". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 95 (14): 7939–44. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.7939Y. doi : 10.1073/pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119.
Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, et al. (1998). "La activación de los receptores alfa y gamma activados por proliferadores induce la apoptosis de macrófagos derivados de monocitos humanos". J. Biol. química . 273 (40): 25573–80. doi : 10.1074/jbc.273.40.25573 . PMID 9748221.
Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "La deficiencia de isoforma alfa del receptor activado por proliferador de peroxisomas conduce a una dislipidemia progresiva con obesidad sexualmente dimórfica y esteatosis". J. Biol. química . 273 (45): 29577–85. doi : 10.1074/jbc.273.45.29577 . PMID 9792666.
Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Factor de unión al receptor nuclear 1 (NRBF-1), una proteína que interactúa con un amplio espectro de receptores de hormonas nucleares". Gen. 221 (2): 225–33. doi :10.1016/S0378-1119(98)00461-2. PMID 9795230.
Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, et al. (2007). "Análisis completo de la regulación dependiente de PPARalfa del metabolismo de los lípidos hepáticos mediante perfiles de expresión". Res. PPAR . 2007 : 1–13. doi : 10.1155/2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265.