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Receptor de tropomiosina quinasa B

Receptor quinasa B de tropomiosina ( TrkB ), [5] [6] [7] también conocido como receptor quinasa B de tirosina , o receptor de factores de crecimiento BDNF/NT-3 o receptor de tirosina quinasa neurotrófica, tipo 2, es una proteína que en los humanos es codificado por el gen NTRK2 . [8] TrkB es un receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [9] [10] La pronunciación estándar de esta proteína es "pista de abeja". [ cita necesaria ]

Función

El receptor quinasa B de tropomiosina es el receptor catalítico de alta afinidad para varias " neurotrofinas ", que son pequeños factores de crecimiento proteicos que inducen la supervivencia y diferenciación de distintas poblaciones celulares. Las neurotrofinas que activan TrkB son: BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), neurotrofina-4 (NT-4) y neurotrofina-3 (NT-3). [11] [12] Como tal, TrkB media los múltiples efectos de estos factores neurotróficos, que incluyen la diferenciación neuronal y la supervivencia. Las investigaciones han demostrado que la activación del receptor TrkB puede conducir a una regulación negativa del transportador de cloruro KCC2 en las células del SNC. [13] Además del papel de la vía en el desarrollo neuronal, la señalización del BDNF también es necesaria para la morfogénesis y maduración adecuadas de los astrocitos , a través de la isoforma astrocítica TrkB.T1. [14]

El receptor TrkB forma parte de la gran familia de receptores tirosina quinasas. Una "tirosina quinasa " es una enzima que es capaz de añadir un grupo fosfato a determinadas tirosinas en proteínas diana o "sustratos". Un receptor tirosina quinasa es una "tirosina quinasa" que se encuentra en la membrana celular y se activa mediante la unión de un ligando al dominio extracelular del receptor. Otros ejemplos de receptores de tirosina quinasa incluyen el receptor de insulina , el receptor IGF1, el receptor de la proteína MuSK , el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (o VEGF), etc.

señalización TrkB

Actualmente, existen tres isoformas de TrkB en el SNC de los mamíferos. La isoforma de longitud completa (TK+) es un receptor de tirosina quinasa típico y transduce la señal de BDNF a través de Ras-ERK, PI3K y PLCγ. Por el contrario, dos isoformas truncadas (TK-: T1 y T2) poseen el mismo dominio extracelular, dominio transmembrana y las primeras 12 secuencias de aminoácidos intracelulares que TK+. Sin embargo, las secuencias C-terminales son específicas de isoformas (11 y 9 aminoácidos, respectivamente). T1 tiene la cascada de señalización original que participa en la regulación de la morfología celular y la entrada de calcio.

Miembros de la familia

TrkB es parte de una subfamilia de proteínas quinasas que incluye también TrkA y TrkC . Existen otros factores neurotróficos relacionados estructuralmente con el BDNF : NGF (para el factor de crecimiento nervioso), NT-3 (para la neurotrofina-3) y NT-4 (para la neurotrofina-4). Mientras que TrkB media los efectos de BDNF, NT-4 y NT-3, TrkA está unido y, por tanto, activado únicamente por NGF. Además, TrkC se une y es activado por NT-3.

TrkB se une a BDNF y NT-4 con más fuerza que a NT-3. TrkC se une a NT-3 con más fuerza que TrkB.

Papel en el cáncer

Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, [15] sólo recientemente ha habido un interés renovado en la familia Trk en relación con su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3. (TrkC) fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Varios inhibidores de Trk se encuentran (en 2015) en ensayos clínicos y se han mostrado prometedores en la reducción de tumores humanos. [dieciséis]

Papel en la neurodegeneración

TrkB y su ligando BDNF se han asociado tanto con la función cerebral normal como con la patología y progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otros trastornos neurodegenerativos. En primer lugar, la señalización BDNF/TrkB ha sido implicada en la formación de la memoria a largo plazo, la regulación de la potenciación a largo plazo, así como en la plasticidad sináptica del hipocampo. [17] [18] En particular, se ha demostrado que la actividad neuronal conduce a un aumento en la transcripción del ARNm de TrkB, así como a cambios en el tráfico de la proteína TrkB, incluida la endocitosis o translocación del receptor. [19] Tanto TrkB como BDNF están regulados a la baja en el cerebro de pacientes con EA temprana con deterioro cognitivo leve, [20] [21] mientras que el trabajo en ratones ha demostrado que la reducción de los niveles de TrkB en el cerebro de modelos de ratón con EA conduce a un aumento significativo en Déficits de memoria. [22] Además, la combinación de la inducción de la neurogénesis del hipocampo en adultos y el aumento de los niveles de BDNF conducen a una mejor cognición, imitando los beneficios del ejercicio en modelos de ratones con EA. [23] Se ha demostrado que el efecto de la señalización de TrkB/BDNF en la patología de la EA está mediado en parte por un aumento en los niveles de δ-secretasa, a través de una regulación positiva de la vía JAK2/STAT3 y C/EBPβ aguas abajo de TrkB. [24] Además, se ha demostrado que TrkB reduce la producción de β-amiloide mediante la unión y fosforilación de APP, mientras que la escisión de TrkB por la δ-secretasa bloquea la actividad normal de TrkB. [25] La desregulación de la vía TrkB/BDNF se ha implicado en otras afecciones neurológicas y neurodegenerativas, como accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y trastornos relacionados con el estrés. [26] [27] [28] (Notaras y van den Buuse, 2020; Pradhan et al., 2019; Tejeda y Díaz-Guerra, 2017).

Como objetivo de drogas

Entrectinib (anteriormente RXDX-101) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (TKI) del receptor pan-Trk que se dirige a las fusiones de genes en trkA , trkB (este gen) y trkC (respectivamente, codificados por los genes NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 ) que se encuentra actualmente en pruebas clínicas de fase 2. [29] Además, la señalización TrkB/BDNF ha sido el objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson u otros trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, con el objetivo de modular la vía farmacológica (por ejemplo, miméticos de moléculas pequeñas) u otros medios (por ejemplo, cambios inducidos por el ejercicio en la señalización de TrkB). [30] [31] [28] Estudios recientes sugieren que TrkB es el objetivo de algunos antidepresivos , [32] incluidos los psicodélicos . [33]

Ligandos

Agonistas

Antagonistas

Otros

Interacciones

Se ha demostrado que TrkB interactúa con:

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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