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hidroxinorketamina

La hidroxinorketamina ( HNK ), o 6-hidroxinorketamina , es un metabolito menor del fármaco anestésico , disociativo y antidepresivo ketamina . [1] Se forma por hidroxilación del intermediario norketamina , otro metabolito de la ketamina. [1] A finales de 2019, (2 R , 6 R ) -HNK se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la depresión . [2]

El principal metabolito de la ketamina es la norketamina (80%). [3] La norketamina se convierte secundariamente en 4, 5 y 6-hidroxinorketaminas (15%), principalmente HNK (6-hidroxinorketamina). [3] La ketamina también se transforma en hidroxiketamina (5%). [3] Como tal, la HNK bioactivada comprende menos del 15% de una dosis de ketamina. [3]

Farmacología

A diferencia de la ketamina y la norketamina, la HNK no tiene actividad como anestésico y psicoestimulante . [4] [5] En consecuencia, tiene una afinidad muy débil por el receptor NMDA (K i = 21,19 μM y > 100 μM para (2 S ,6 S )-HNK y (2 R ,6 R )-HNK, respectivamente). [6] Sin embargo, HNK todavía muestra actividad biológica , ya que se ha descubierto que actúa como un modulador alostérico negativo potente y selectivo del receptor α 7 -nicotínico de acetilcolina ( IC 50 < 1 μM). [6] Además, se probó (2 ​​S , 6 S ) -HNK y se encontró que aumenta la función del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR), un marcador de la actividad antidepresiva de la ketamina, mucho más potente que la ketamina misma (0,05 nM para (2 S , 6 S ) -HNK, 10 nM para ( S ) -norketamina y 1000 nM para ( S ) -ketamina ( esketamina ), respectivamente), una acción que se observó que se correlaciona estrechamente con su capacidad para inhibir el receptor α 7 -nicotínico de acetilcolina. [7] [8] [9] Este hallazgo ha llevado a un llamado a reevaluar la comprensión de los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina y sus mecanismos. [10] Sin embargo, investigaciones posteriores han encontrado que la dehidronorketamina , que es un antagonista potente y selectivo del receptor α 7 -nicotínico de acetilcolina similar a la HNK, es inactiva en la prueba de natación forzada en dosis de hasta 50 mg/kg en ratones, y esto contrasta con la ketamina y la norketamina, que son eficaces en dosis de 10 mg/kg y 50 mg/kg, respectivamente. [11]

En mayo de 2016, un estudio publicado en la revista Nature determinó que HNK, específicamente (2 S ,6 S ;2 R ,6 R )-HNK, es responsable de los efectos antidepresivos de la ketamina en ratones; La administración de (2 R , 6 R ) -HNK demostró efectos antidepresivos de tipo ketamina, y la prevención de la conversión metabólica de ketamina en HNK bloqueó los efectos antidepresivos del compuesto original. [12] [13] Como (2 R ,6 R )-HNK, a diferencia de la ketamina, no antagoniza el receptor NMDA en un grado clínicamente relevante y no produce efectos disociativos o eufóricos, en consecuencia se ha concluido que los efectos antidepresivos de De hecho, es posible que la ketamina no esté mediada por el receptor NMDA. [12] [13] Esto es tentativo, ya que aún se necesita la confirmación de que los hallazgos se trasladan a los humanos, [14] pero es notable que los datos publicados en humanos muestran una asociación positiva entre las respuestas antidepresivas de la ketamina y el plasma (2 S ,6 Niveles de S ;2 R ,6 R )-HNK. [12] [13] De acuerdo con la noción de que el receptor NMDA no es responsable de los efectos antidepresivos de la ketamina, la dizocilpina (MK-801), que se une y bloquea el mismo sitio en el receptor NMDA que la ketamina, carece de antidepresivo. -efectos similares. [12] Además, los hallazgos explicarían por qué otros antagonistas del receptor NMDA, como la memantina , lanicemina y traxoprodil , hasta ahora no han logrado demostrar efectos antidepresivos similares a los de la ketamina en ensayos clínicos en humanos. [12] En lugar de actuar mediante el bloqueo del receptor NMDA, (2 R ,6 R )-HNK aumenta la activación del receptor AMPA a través de un mecanismo actualmente desconocido/incierto. [10] [12] El compuesto ahora está bajo investigación activa por parte de investigadores del NIMH para su posible uso clínico, y se espera que el uso de HNK en su lugar mitigue las diversas preocupaciones (como el abuso y la disociación) del uso de ketamina en sí en el tratamiento. de depresión. [12] [13]

Sin embargo, un estudio de junio de 2017 encontró que (2 R , 6 R ) -HNK de hecho bloquea el receptor NMDA, de manera similar a la ketamina. [16] [17] Estos hallazgos sugieren que los efectos similares a los antidepresivos de (2 R ,6 R )-HNK pueden no ser en realidad independientes del receptor NMDA y que puede actuar de manera similar a la ketamina. [16] [17]

Se ha descubierto que la ketamina, (2 R , 6 R ) -HNK y (2 S , 6 S ) -HNK son posibles ligandos del receptor de estrógeno ERα (IC 50 = 2,31, 3,40 y 3,53 μM, respectivamente). [18]

Desarrollo clínico

(2 R ,6 R )-HNK está siendo desarrollado por el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) de Estados Unidos para el tratamiento de la depresión . [2] A finales de 2019, se encuentra en ensayos clínicos de fase I para esta indicación. [2]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, Wiener-Kronish JP, Young WL (24 de junio de 2009). Anestesia. Ciencias de la Salud Elsevier. págs. 743–. ISBN 978-1-4377-2061-7.
  2. ^ abc Hashimoto K (octubre de 2019). "Ketamina, antidepresivo de acción rápida, sus metabolitos y otros candidatos: una visión histórica y una perspectiva futura". Psiquiatría y Neurociencias Clínicas . 73 (10): 613–627. doi :10.1111/pcn.12902. PMC 6851782 . PMID  31215725. 
  3. ^ abcd Mion G, Villevieille T (junio de 2013). "Farmacología de la ketamina: una actualización (farmacodinámica y aspectos moleculares, hallazgos recientes)". Neurociencia y terapéutica del SNC . 19 (6): 370–380. doi :10.1111/cns.12099. PMC 6493357 . PMID  23575437. 
  4. ^ Leung LY, Baillie TA (noviembre de 1986). "Farmacología comparada en ratas de ketamina y sus dos metabolitos principales, norketamina y (Z) -6-hidroxinorketamina". Revista de Química Medicinal . 29 (11): 2396–2399. doi :10.1021/jm00161a043. PMID  3783598.
  5. ^ Wainer IW (octubre de 2014). "¿Son los niveles plasmáticos basales de D-serina un biomarcador predictivo de los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina y sus metabolitos?". Psicofarmacología . 231 (20): 4083–4084. doi :10.1007/s00213-014-3736-6. PMID  25209678. S2CID  38125308.
  6. ^ ab Moaddel R, Abdrakhmanova G, Kozak J, Jozwiak K, Toll L, Jiménez L, et al. (Enero 2013). "Las concentraciones subanestésicas de metabolitos de (R, S) -ketamina inhiben las corrientes provocadas por acetilcolina en los receptores nicotínicos de acetilcolina α7". Revista europea de farmacología . 698 (1–3): 228–234. doi :10.1016/j.ejphar.2012.11.023. PMC 3534778 . PMID  23183107. 
  7. ^ Paul RK, Singh NS, Khadeer M, Moaddel R, Sanghvi M, Green CE, et al. (Julio de 2014). "Los metabolitos de (R, S) -ketamina (R, S) -norketamina y (2S,6S) -hidroxinorketamina aumentan el objetivo de la función de la rapamicina en los mamíferos". Anestesiología . 121 (1): 149-159. doi :10.1097/ALN.0000000000000285. PMC 4061505 . PMID  24936922. 
  8. ^ van Velzen M, Dahan A (julio de 2014). "Metabolómica de la ketamina en el tratamiento de la depresión mayor". Anestesiología . 121 (1): 4–5. doi : 10.1097/ALN.0000000000000286 . PMID  24936919.
  9. ^ Anisman H (6 de mayo de 2015). El estrés y la salud: de la vulnerabilidad a la resiliencia. John Wiley e hijos. págs. 256–. ISBN 978-1-118-85028-2.
  10. ^ ab Singh NS, Zarate CA, Moaddel R, Bernier M, Wainer IW (noviembre de 2014). "¿Qué es la hidroxinorketamina y qué puede aportar a la neuroterapéutica?". Revisión de expertos en neuroterapia . 14 (11): 1239-1242. doi :10.1586/14737175.2014.971760. PMC 5990010 . PMID  25331415. 
  11. ^ Sałat K, Siwek A, Starowicz G, Librowski T, Nowak G, Drabik U, et al. (Diciembre de 2015). "Efectos similares a los antidepresivos de la ketamina, norketamina y deshidronorketamina en la prueba de natación forzada: papel de la actividad en el receptor NMDA". Neurofarmacología . 99 : 301–307. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.07.037. PMID  26240948. S2CID  19880543.
  12. ^ abcdefg Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, et al. (mayo de 2016). "Acciones antidepresivas independientes de la inhibición de NMDAR de los metabolitos de la ketamina". Naturaleza . 533 (7604): 481–486. Código Bib :2016Natur.533..481Z. doi : 10.1038/naturaleza17998. PMC 4922311 . PMID  27144355. 
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  14. ^ Collins F (10 de mayo de 2016). "Luchar contra la depresión: el metabolito de la ketamina puede ofrecer beneficios sin riesgos". Blog del director . Institutos Nacionales de Salud . Consultado el 14 de mayo de 2016 .
  15. ^ Morris PJ, Moaddel R, Zanos P, Moore CE, Gould TD, Zarate CA, Thomas CJ (septiembre de 2017). "Síntesis y actividad del receptor de N-metil-d-aspartato (NMDA) de los metabolitos de la ketamina". Cartas Orgánicas . 19 (17): 4572–4575. doi : 10.1021/acs.orglett.7b02177. PMC 5641405 . PMID  28829612. 
  16. ^ ab Suzuki K, Nosyreva E, Hunt KW, Kavalali ET, Monteggia LM (junio de 2017). "Efectos de un metabolito de ketamina sobre la función NMDAR sináptica". Naturaleza . 546 (7659): E1-E3. Código Bib :2017Natur.546E...1S. doi : 10.1038/naturaleza22084. PMID  28640258. S2CID  4384957.
  17. ^ ab Kavalali ET, Monteggia LM (enero de 2018). "El metabolito de ketamina 2R,6R-hidroxinorketamina bloquea los receptores NMDA e influye en la señalización posterior vinculada a los efectos antidepresivos". Neuropsicofarmacología . 43 (1): 221–222. doi :10.1038/npp.2017.210. PMC 5719113 . PMID  29192654. 
  18. ^ Ho MF, Correia C, Ingle JN, Kaddurah-Daouk R, Wang L, Kaufmann SH, Weinshilboum RM (junio de 2018). "Ketamina y metabolitos de ketamina como nuevos ligandos del receptor de estrógeno: inducción de la expresión del gen del receptor de glutamato AMPA y citocromo P450". Farmacología Bioquímica . 152 : 279–292. doi :10.1016/j.bcp.2018.03.032. PMC 5960634 . PMID  29621538.