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tropoflavina

La tropoflavina , también conocida como 7,8-dihidroxiflavona , es una flavona natural que se encuentra en las hojas de Godmania aesculifolia , Tridax procumbens y prímula . [2] [3] [4] Se ha descubierto que actúa como un agonista de molécula pequeña potente y selectivo del receptor quinasa B de tropomiosina (TrkB) (K d ≈ 320 nM), el principal receptor de señalización de la neurotrofina cerebral. factor neurotrófico derivado (BDNF). [5] [6] [7] La ​​tropoflavina es biodisponible por vía oral y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica . [8] [9] Se está desarrollando un profármaco de tropoflavina con potencia y farmacocinética muy mejoradas , R13 (y, anteriormente, R7 ), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [10] [11]

La tropoflavina ha demostrado eficacia terapéutica en modelos animales de una variedad de trastornos del sistema nervioso central , [7] incluida la depresión , [8] la enfermedad de Alzheimer , [12] [13] [14] los déficits cognitivos en la esquizofrenia , [15] la enfermedad de Parkinson , [ 5] enfermedad de Huntington , [16] esclerosis lateral amiotrófica , [17] lesión cerebral traumática , [18] isquemia cerebral , [19] [20] síndrome de X frágil , [21] y síndrome de Rett . [22] La tropoflavina también muestra eficacia en modelos animales de deterioro cognitivo asociado a la edad [23] y mejora la consolidación de la memoria y el aprendizaje emocional en roedores sanos. [24] [25] Además, la tropoflavina posee una poderosa actividad antioxidante independiente de sus acciones sobre el receptor TrkB, [26] y protege contra la excitotoxicidad inducida por glutamato , [27] la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por 6-hidroxidopamina , [28] y la neurotoxicidad oxidativa. Genotoxicidad inducida por estrés . [29] También se encontró que bloqueaba la neurotoxicidad dopaminérgica inducida por la metanfetamina , un efecto que, a diferencia del anterior, resultó ser dependiente de TrkB. [30]

En 2017, se publicó evidencia que sugiere que la tropoflavina y varios otros agonistas de TrkB de molécula pequeña reportados podrían no ser en realidad agonistas directos de TrkB y podrían estar mediando sus efectos observados por otros medios. [31] [32]

Se ha descubierto que la tropoflavina actúa como un inhibidor débil de la aromatasa in vitro (K i = 10 μM), [33] aunque hay evidencia que sugiere que este podría no ser el caso in vivo . [5] Además, se ha descubierto que inhibe la aldehído deshidrogenasa y la estrógeno sulfotransferasa in vitro (K i = 35 μM y 1–3 μM, respectivamente), aunque al igual que en el caso de la aromatasa, estas actividades aún no se han confirmado en vivo . [5] A diferencia de muchos otros flavonoides , la tropoflavina no muestra ninguna actividad inhibidora sobre la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [34] También se ha observado que la tropoflavina posee efectos antiestrogénicos in vitro en concentraciones muy altas (K i = 50 μM). [35] [36]

También se ha descubierto que una variedad de análogos estructurales cercanos de la tropoflavina actúan como agonistas de TrkB in vitro , incluida la diosmetina (5,7,3'-trihidroxi-4'-metoxiflavona), la norwogonina (5,7,8-trihidroxiflavona), la eutropoflavina . (4'-dimetilamino-7,8-dihidroxiflavona), 7,8,3'-trihidroxiflavona , 7,3'-dihidroxiflavona, 7,8,2'-trihidroxiflavona, 3,7,8,2'-tetrahidroxiflavona y 3,7-dihidroxiflavona. [37] El análogo altamente hidroxilado gosipetina (3,5,7,8,3',4'-hexahidroxiflavona), por el contrario, parece ser un antagonista de TrkB in vitro . [37]

También se descubrió que la tropoflavina disminuye el sueño del ratón en la fase oscura y reduce el nivel de orexina A en el hipotálamo , pero no de orexina B, en ratones. [38]

Ver también

Referencias

  1. ^ ab Solicitud de EE. UU. 20150274692, Keqiang Ye, "Derivados, composiciones y métodos relacionados con 7,8-dihidroxiflavona y flavona 7,8 sustituida", publicado el 1 de octubre de 2015, asignado a la Universidad de Emory 
  2. ^ Andero R, Ressler KJ (julio de 2012). "Miedo a la extinción y BDNF: traducción de modelos animales de trastorno de estrés postraumático a la clínica". Genes, cerebro y comportamiento . 11 (5): 503–12. doi :10.1111/j.1601-183X.2012.00801.x. PMC  3389160 . PMID  22530815.
  3. ^ Colombo PS, Flamini G, Christodoulou MS, Rodondi G, Vitalini S, Passarella D, Fico G (febrero de 2014). "Especies de prímula alpina farinosa: investigaciones fitoquímicas y morfológicas". Fitoquímica . 98 : 151–9. Código Bib : 2014PChem..98..151C. doi :10.1016/j.phytochem.2013.11.018. hdl : 2434/233766 . PMID  24345641.
  4. ^ Prensa celular (2015). "La molécula que se encuentra en las hojas de los árboles ayuda a las hembras a combatir el aumento de peso; los machos no se ven afectados". Ciencia diaria . Consultado el 19 de marzo de 2015 .
  5. ^ abcd Jang SW, Liu X, Yepes M, Shepherd KR, Miller GW, Liu Y, Wilson WD, Xiao G, Blanchi B, Sun YE, Ye K (2010). "Un agonista selectivo de TrkB con potentes actividades neurotróficas por la 7,8-dihidroxiflavona". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 107 (6): 2687–92. Código Bib : 2010PNAS..107.2687J. doi : 10.1073/pnas.0913572107 . PMC 2823863 . PMID  20133810. 
  6. ^ Liu X, Obianyo O, Chan CB, Huang J, Xue S, Yang JJ, Zeng F, Goodman M, Ye K (2014). "Investigación bioquímica y biofísica del factor neurotrófico mimético derivado del cerebro 7,8-dihidroxiflavona en la unión y activación del receptor TrkB". J. Biol. química . 289 (40): 27571–84. doi : 10.1074/jbc.M114.562561 . PMC 4183797 . PMID  25143381. 
  7. ^ ab Zeng Y, Wang X, Wang Q, Liu S, Hu X, McClintock SM (2013). "Pequeñas moléculas que activan el receptor TrkB para el tratamiento de una variedad de trastornos del SNC". Objetivos farmacológicos para los trastornos neurológicos del SNC . 12 (7): 1066–77. doi :10.2174/18715273113129990089. PMID  23844685.
  8. ^ ab Liu X, Chan CB, Jang SW, Pradoldej S, Huang J, He K, Phun LH, France S, Xiao G, Jia Y, Luo HR, Ye K (2010). "Un derivado sintético de 7,8-dihidroxiflavona promueve la neurogénesis y exhibe un potente efecto antidepresivo". J. Med. química . 53 (23): 8274–86. doi :10.1021/jm101206p. PMC 3150605 . PMID  21073191. 
  9. ^ Liu X, Chan CB, Qi Q, Xiao G, Luo HR, He X, Ye K (2012). "Optimización de un pequeño agonista de la quinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB), 7,8-dihidroxiflavona, activo en modelos de depresión en ratones". J. Med. química . 55 (19): 8524–37. doi :10.1021/jm301099x. PMC 3491656 . PMID  22984948. 
  10. ^ Chen C, Wang Z, Zhang Z, Liu X, Kang SS, Zhang Y, Ye K (enero de 2018). "El profármaco del desarrollo de 7,8-dihidroxiflavona y eficacia terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 115 (3): 578–583. Código Bib : 2018PNAS..115..578C. doi : 10.1073/pnas.1718683115 . PMC 5777001 . PMID  29295929. 
  11. ^ Liu C, Chan CB, Ye K (2016). "La 7,8-dihidroxiflavona, un agonista de TrkB de pequeño peso molecular, es útil para tratar diversos trastornos humanos implicados por BDNF". Neurodegeneración traslacional . 5 (1): 2.doi : 10.1186 /s40035-015-0048-7 . PMC 4702337 . PMID  26740873. 
  12. ^ Castello NA, Nguyen MH, Tran JD, Cheng D, Green KN, LaFerla FM (2014). "La 7,8-dihidroxiflavona, una molécula pequeña agonista de TrkB, mejora la memoria espacial y aumenta la densidad de la columna delgada en un modelo de ratón con pérdida neuronal similar a la enfermedad de Alzheimer". MÁS UNO . 9 (3): e91453. Código Bib : 2014PLoSO...991453C. doi : 10.1371/journal.pone.0091453 . PMC 3948846 . PMID  24614170. 
  13. ^ Chen C, Li XH, Zhang S, Tu Y, Wang YM, Sun HT (2014). "La 7,8-dihidroxiflavona mejora la disfunción patológica similar al Alzheimer inducida por la escopolamina". Rejuvenecimiento Res . 17 (3): 249–54. doi :10.1089/rej.2013.1519. PMID  24325271.
  14. ^ Zhang Z, Liu X, Schroeder JP, Chan CB, Song M, Yu SP, Weinshenker D, Ye K (2014). "La 7,8-dihidroxiflavona previene la pérdida sináptica y los déficits de memoria en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer". Neuropsicofarmacología . 39 (3): 638–50. doi :10.1038/npp.2013.243. PMC 3895241 . PMID  24022672. 
  15. ^ Yang YJ, Li YK, Wang W, Wan JG, Yu B, Wang MZ, Hu B (2014). "La 7,8-dihidroxiflavona, agonista de TrkB de molécula pequeña, revierte los déficits de plasticidad cognitiva y sináptica en un modelo de esquizofrenia en ratas". Farmacéutico. Bioquímica. Comportamiento . 122 : 30–6. doi :10.1016/j.pbb.2014.03.013. PMID  24662915. S2CID  12198275.
  16. ^ Jiang M, Peng Q, Liu X, Jin J, Hou Z, Zhang J, Mori S, Ross CA, Ye K, Duan W (2013). "Los agonistas del receptor TrkB de molécula pequeña mejoran la función motora y prolongan la supervivencia en un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington". Tararear. Mol. Genet . 22 (12): 2462–70. doi :10.1093/hmg/ddt098. PMC 3658168 . PMID  23446639. 
  17. ^ Korkmaz OT, Aytan N, Carreras I, Choi JK, Kowall NW, Jenkins BG, Dedeoglu A (2014). "La 7,8-dihidroxiflavona mejora el rendimiento motor y mejora la supervivencia de las neuronas motoras inferiores en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica". Neurociencias. Lett . 566 : 286–91. doi :10.1016/j.neulet.2014.02.058. PMC 5906793 . PMID  24637017. 
  18. ^ Wu CH, Hung TH, Chen CC, Ke CH, Lee CY, Wang PY, Chen SF (2014). "El tratamiento posterior a la lesión con 7,8-dihidroxiflavona, un agonista del receptor TrkB, protege contra la lesión cerebral traumática experimental mediante la señalización PI3K/Akt". MÁS UNO . 9 (11): e113397. Código Bib : 2014PLoSO...9k3397W. doi : 10.1371/journal.pone.0113397 . PMC 4240709 . PMID  25415296. 
  19. ^ Wang B, Wu N, Liang F, Zhang S, Ni W, Cao Y, Xia D, Xi H (2014). "La 7,8-dihidroxiflavona, un agonista de la quinasa B (TrkB) relacionada con la tropomiosina de molécula pequeña, atenúa la isquemia cerebral y la lesión por reperfusión en ratas". J. Mol. Histol . 45 (2): 129–40. doi :10.1007/s10735-013-9539-y. PMID  24045895. S2CID  10671354.
  20. ^ Uluc K, Kendigelen P, Fidan E, Zhang L, Chanana V, Kintner D, Akture E, Song C, Ye K, Sun D, ​​Ferrazzano P, Cengiz P (2013). "El agonista del receptor TrkB 7, 8 dihidroxiflavona desencadena una profunda neuroprotección dependiente del género en ratones después de hipoxia e isquemia perinatal". Objetivos farmacológicos para los trastornos neurológicos del SNC . 12 (3): 360–70. doi :10.2174/18715273113129990061. PMC 3674109 . PMID  23469848. 
  21. ^ Tian M, Zeng Y, Hu Y, Yuan X, Liu S, Li J, Lu P, Sun Y, Gao L, Fu D, Li Y, Wang S, McClintock SM (2015). "La 7, 8-dihidroxiflavona induce la expresión sináptica de AMPA GluA1 y mejora las anomalías cognitivas y de la columna en un modelo de ratón con síndrome de X frágil". Neurofarmacología . 89 : 43–53. doi :10.1016/j.neuropharm.2014.09.006. PMID  25229717. S2CID  38120522.
  22. ^ Johnson RA, Lam M, Punzo AM, Li H, Lin BR, Ye K, Mitchell GS, Chang Q (2012). "La 7,8-dihidroxiflavona exhibe eficacia terapéutica en un modelo de ratón con síndrome de Rett". J. Aplica. Fisiol . 112 (5): 704–10. doi :10.1152/japplphysiol.01361.2011. PMC 3643819 . PMID  22194327. 
  23. ^ Zeng Y, Lv F, Li L, Yu H, Dong M, Fu Q (2012). "La 7,8-dihidroxiflavona rescata la memoria espacial y la plasticidad sináptica en ratas ancianas con deterioro cognitivo". J. Neuroquímica . 122 (4): 800–11. doi : 10.1111/j.1471-4159.2012.07830.x . PMID  22694088.
  24. ^ Bollen E, Vanmierlo T, Akkerman S, Wouters C, Steinbusch HM, Prickaerts J (2013). "La 7,8-Dihidroxiflavona mejora los procesos de consolidación de la memoria en ratas y ratones". Comportamiento. Res. cerebral . 257 : 8–12. doi :10.1016/j.bbr.2013.09.029. PMID  24070857. S2CID  24088558.
  25. ^ Andero R, Heldt SA, Ye K, Liu X, Armario A, Ressler KJ (2011). "Efecto de la 7,8-dihidroxiflavona, un agonista de TrkB de molécula pequeña, sobre el aprendizaje emocional". Soy J Psiquiatría . 168 (2): 163–72. doi : 10.1176/appi.ajp.2010.10030326. PMC 3770732 . PMID  21123312. 
  26. ^ Foti M, Piattelli M, Baratta MT, Ruberto G (1996). "Flavonoides, cumarinas y ácidos cinámicos como antioxidantes en un sistema micelar. Relación estructura-actividad †". Diario de la química agrícola y alimentaria . 44 (2): 497–501. doi :10.1021/jf950378u. ISSN  0021-8561.
  27. ^ Chen J, Chua KW, Chua CC, Yu H, Pei A, Chua BH, Hamdy RC, Xu X, Liu CF (2011). "La actividad antioxidante de la 7,8-dihidroxiflavona proporciona neuroprotección contra la toxicidad inducida por glutamato". Neurociencias. Lett . 499 (3): 181–5. doi :10.1016/j.neulet.2011.05.054. PMID  21651962. S2CID  36661121.
  28. ^ Han X, Zhu S, Wang B, Chen L, Li R, Yao W, Qu Z (2014). "La acción antioxidante de la 7,8-dihidroxiflavona protege las células PC12 contra la citotoxicidad inducida por 6-hidroxidopamina". Neuroquímica. En t . 64 : 18-23. doi :10.1016/j.neuint.2013.10.018. PMID  24220540. S2CID  24439864.
  29. ^ Zhang R, Kang KA, Piao MJ, Ko DO, Wang ZH, Chang WY, You HJ, Lee IK, Kim BJ, Kang SS, Hyun JW (2009). "Efecto preventivo de la 7,8-dihidroxiflavona contra la genotoxicidad inducida por el estrés oxidativo". Biol. Farmacéutica. Toro . 32 (2): 166–71. doi : 10.1248/bpb.32.166 . PMID  19182370.
  30. ^ Ren Q, Zhang JC, Ma M, Fujita Y, Wu J, Hashimoto K (2014). "La 7,8-dihidroxiflavona, un agonista de TrkB, atenúa las anomalías del comportamiento y la neurotoxicidad en ratones después de la administración de metanfetamina". Psicofarmacología . 231 (1): 159–66. doi :10.1007/s00213-013-3221-7. PMID  23934209. S2CID  17118439.
  31. ^ Boltaev U, Meyer Y, Tolibzoda F, Jacques T, Gassaway M, Xu Q, Wagner F, Zhang YL, Palmer M, Holson E, Sames D (2017). "Los ensayos cuantitativos múltiples indican la necesidad de reevaluar los agonistas de TrkB de molécula pequeña informados". Señal de ciencia . 10 (493): eal1670. doi : 10.1126/scisignal.aal1670 . PMID  28831019.
  32. ^ Todd D, Gowers I, Dowler SJ, Wall MD, McAllister G, Fischer DF, Dijkstra S, Fratantoni SA, van de Bospoort R, Veenman-Koepke J, Flynn G, Arjomand J, Domínguez C, Muñoz-Sanjuan I, Wityak J, Bard JA (2014). "Un agonista del receptor TrkB de anticuerpo monoclonal como posible terapéutico para la enfermedad de Huntington". MÁS UNO . 9 (2): e87923. Código Bib : 2014PLoSO...987923T. doi : 10.1371/journal.pone.0087923 . PMC 3913682 . PMID  24503862. 
  33. ^ Kao YC, Zhou C, Sherman M, Laughton CA, Chen S (1998). "Base molecular de la inhibición de la aromatasa humana (estrógeno sintetasa) por fitoestrógenos de flavonas e isoflavonas: un estudio de mutagénesis dirigida". Reinar. Perspectiva de Salud . 106 (2): 85–92. doi :10.1289/ehp.9810685. PMC 1533021 . PMID  9435150. 
  34. ^ Le Bail JC, Laroche T, Marre-Fournier F, Habrioux G (noviembre de 1998). "Inhibición de la aromatasa y la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa por flavonoides". Cartas de Cáncer . 133 (1): 101–6. doi :10.1016/S0304-3835(98)00211-0. PMID  9929167.
  35. ^ Le Bail JC, Varnat F, Nicolas JC, Habrioux G (1998). "Actividades estrogénicas y antiproliferativas en células de cáncer de mama humano MCF-7 por flavonoides". Cáncer Lett . 130 (1–2): 209–16. doi :10.1016/S0304-3835(98)00141-4. PMID  9751276.
  36. ^ Pouget C, Lauthier F, Simon A, Fagnere C, Basly JP, Delage C, Chulia AJ (2001). "Flavonoides: requisitos estructurales para la actividad antiproliferativa en células de cáncer de mama". Bioorg. Medicina. Química. Lett . 11 (24): 3095–7. doi :10.1016/S0960-894X(01)00617-5. PMID  11720850.
  37. ^ ab Liu X, Chan CB, Jang SW, Pradoldej S, Huang J, He K, et al. (Diciembre de 2010). "Un derivado sintético de 7,8-dihidroxiflavona promueve la neurogénesis y exhibe un potente efecto antidepresivo". Revista de Química Medicinal . 53 (23): 8274–86. doi :10.1021/jm101206p. PMC 3150605 . PMID  21073191. 
  38. ^ Feng P, Akladious AA, Hu Y, Raslan Y, Feng J, Smith PJ (octubre de 2015). "La 7,8-dihidroxiflavona reduce el sueño durante la fase oscura y suprime la orexina A pero no la orexina B en ratones". Revista de investigación psiquiátrica . 69 : 110–9. doi : 10.1016/j.jpsychires.2015.08.002. PMID  26343602.