R7 es un flavonoide de molécula pequeña y un agonista oralmente activo , potente y selectivo de la quinasa del receptor de tropomiosina B (TrkB), el principal receptor de señalización para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [1] [3] [2] Es una modificación estructural y profármaco de la tropoflavina (7,8-DHF) con potencia y farmacocinética mejoradas , es decir, biodisponibilidad oral y duración . [2]
El R7 fue sintetizado por los mismos investigadores que participaron en el descubrimiento de la tropoflavina. [2] [4] Se presentó una patente para el R7 en 2013 y se publicó en 2015. [2] En 2016, se informó que se encontraba en la etapa preclínica de desarrollo. [1] [3] El R7 fue reemplazado por el R13 porque, si bien el R7 tenía un buen perfil farmacológico en animales, casi no mostró conversión en tropoflavina en los microsomas hepáticos humanos . [5]
Se descubrió que la tropoflavina, un flavonoide natural , actúa como agonista del TrkB con afinidad nanomolar (K d ≈ 320 nM). [4]
Debido a la presencia de un grupo catecol vulnerable en su anillo 2- fenil -4 H - cromeno , la tropoflavina se conjuga ampliamente a través de glucuronidación , sulfatación y metilación durante el metabolismo de primer paso en el hígado y tiene una biodisponibilidad oral pobre de solo el 5% en ratones tras la administración oral . [2] Como tal, la tropoflavina en sí es una mala candidata para el desarrollo clínico como medicamento oral. [2] R7 es un derivado de la tropoflavina con fracciones de carbamato en sus grupos hidroxilo , lo que la protege del metabolismo . [2]
Como R7 es una molécula ligeramente más grande que la tropoflavina, 72,5 mg de R7 es molecularmente equivalente a 50 mg de tropoflavina. [2] En relación con una dosis aproximadamente molecularmente equivalente de tropoflavina, se encontró que los niveles de área bajo la curva de R7 eran 7,2 veces mayores tras la administración oral a ratones, y por lo tanto R7 tiene una biodisponibilidad oral muy mejorada en ratones de aproximadamente el 35%. [2] Además, mientras que la tropoflavina en sí se metaboliza principalmente en ratones en 30 minutos, la tropoflavina como metabolito todavía era detectable en el plasma a las 8 horas después de la administración con R7, lo que indica que R7 libera tropoflavina de manera sostenida en la circulación . [2] De acuerdo con esto, la vida media terminal de R7 es de aproximadamente 195 minutos (3,25 horas) en ratones. [2] La Tmax de R7 es de aproximadamente 60 minutos en ratones, y su Cmax para una dosis de 78 mg/kg fue de 262 ng/mL, mientras que para una dosis de 50 mg/kg de tropoflavina fue de 70 ng/mL. [2]
Al igual que la tropoflavina, se ha descubierto que la administración de R7 activa el TrkB in vivo en el cerebro del ratón . [2] Además, se descubrió que R7 activaba de forma potente el TrkB y la vía de señalización Akt corriente abajo tras la administración oral, una acción que estaba estrechamente correlacionada con las concentraciones plasmáticas de tropoflavina. [2] Como tal, R7 ha demostrado eficacia in vivo como agonista del TrkB, incluida la actividad central , de forma similar a la tropoflavina. [2]