Receptor de quimiocina 1 con motivo CX3C

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

El receptor de quimiocina 1 con motivo CX3C (CX3CR1), también conocido como receptor de fractalcina o receptor acoplado a proteína G 13 (GPR13), es una proteína transmembrana de la familia del receptor acoplado a proteína G 1 (GPCR1) y el único miembro conocido de la subfamilia del receptor de quimiocina CX3C. ^{[5] [6] [7]}

Como sugiere el nombre, este receptor se une a la quimiocina inflamatoria CX3CL1 (también llamada neurotactina en ratones o fractalquina en humanos). Este ligando endógeno se une únicamente al receptor CX3CR1. La interacción de CX3CR1 con CX3CL1 puede mediar la migración , la adhesión y la retención de leucocitos, porque la fractalquina existe como proteína anclada a la membrana (mCX3CL1) así como como molécula soluble escindida (sCX3CL1) debido a la proteólisis por metaloproteinasas (MPP). La forma desprendida lleva a cabo la función típica de las quimiocinas convencionales, la quimiotaxis , mientras que la proteína unida a la membrana se comporta como molécula de adhesión para facilitar la diapédesis . ^{[7] [8]}

Ambos miembros del eje CX3CL1-CX3CR1 están presentes en numerosos tipos de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas en todo el cuerpo. Además, su expresión celular específica depende de tejidos y órganos específicos, lo que proporciona una amplia esfera de actividad biológica. Por lo tanto, considerando su variada actividad funcional, también están vinculados con múltiples trastornos neurodegenerativos e inflamatorios , así como con la tumorigénesis . ^{[7] [8] [9]}

Genética

El gen codificante de CX3CR1 ahora se denomina oficialmente de manera idéntica a su proteína : gen CX3CR1 , ^{[5] [6]} pero aún se lo puede mencionar con otros nombres más antiguos como V28; CCRL1; GPR13; CMKDR1; GPRV28; CMKBRL1 . Una ubicación del genoma del gen en humanos está en el brazo corto del cromosoma 3p22.2. Está compuesto por cuatro exones (solo uno contiene la región codificante ) y tres elementos intrónicos . La expresión de la secuencia genómica está regulada por tres promotores . ^{[10] [11]}

Dos mutaciones sin sentido en el gen CX3CR1, variantes del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) del receptor, son responsables del cambio funcional de la proteína. Los nombres de estas variantes se derivan de la sustitución dada y su posición: valina a isoleucina (V249I) y treonina a metionina (T280M). El polimorfismo de CX3CR1 se ha relacionado con enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular (p. ej. , aterosclerosis ), el sistema nervioso (p. ej., enfermedad de Alzheimer , esclerosis ) o infecciones (p. ej., candidiasis sistémica ) . ^{[12] [13] [14]}

Los ortólogos del gen CX3CR1 se encuentran en animales, especialmente en mamíferos con una gran similitud funcional, a saber, chimpancés, perros, gatos, ratones y ratas. Los ortólogos se encuentran en el cromosoma 9qF4 en el genoma del ratón y en el cromosoma 8 de la rata en la posición 8q32. ^{[15] [16]}

Expresión

El CX3CR1 se expresa de forma constitutiva o en respuesta inflamatoria en varias células de linaje hematopoyético : linfocitos T , células asesinas naturales (NK) , células dendríticas , linfocitos B , mastocitos , monocitos , macrófagos , neutrófilos , microglia , osteoclastos y trombocitos . Además, este receptor también se puede encontrar en tejidos no hematopoyéticos como células endoteliales , células epiteliales , miocitos y astrocitos . Considerando la abundancia de CX3CR1 en el cuerpo, también se encontró que se expresaba en algunos tipos de células malignas . ^{[9] [10] [12] [17]}

Función

El receptor CX3CR1 es parte de la familia de receptores de quimiocinas de proteína G con función metabotrópica . Sus cascadas de señalización intracelular son responsables de modular la actividad celular hacia estados más activos como en la supervivencia, la migración y la proliferación . ^{[7] [18]}

En el reconocimiento de células inmunes durante la inflamación , la función del eje CX3CL1-CX3CR1 en el torrente sanguíneo es principalmente el reclutamiento de células inmunes por migración a través de quimiotaxis y diapédesis . Por supuesto, como parte de la respuesta inmune inflamatoria contra patógenos , esta función se considera protectora. Sin embargo, como ocurre con la mayoría de las células y proteínas inmunes, en las enfermedades inflamatorias o autoinmunes , la señalización de CX3CR1 está asociada con la fisiopatología de algunas enfermedades . ^[7]

La expresión de este receptor parece estar asociada con los linfocitos . ^[19] CX3CR1 también es expresado por monocitos y juega un papel importante en la supervivencia de los monocitos. ^[20] La comunicación en los vasos sanguíneos a través del eje CX3CL1-CX3CR1 entre células endoteliales y monocitos es responsable de la formación de la matriz extracelular y la angiogénesis . Se ha demostrado que CX3CR1 puede influir en los monocitos que ya están en la médula ósea por medio de la retención y liberación. Además, en la médula ósea, CX3CR1 influye en la remodelación ósea a través del papel en la diferenciación de osteoclastos y osteoblastos . ^[9]

El papel del eje CX3CL1/CX3CR1 en el sistema nervioso es mediar la comunicación entre la microglia , la neuroglia y las neuronas para regular la actividad de la microglia, por lo tanto, este eje juega una función neurodegenerativa y neuroprotectora basada en el estado fisiológico . ^{[7] [9]}

Recientemente se ha descubierto que la señalización fractalcina desempeña un papel en el desarrollo de la migración de la microglia en el sistema nervioso central hacia sus objetivos sinápticos , donde se produce la fagocitosis y el refinamiento sináptico. Los ratones knock out de CX3CR1 tenían más sinapsis en neuronas del hipocampo que los ratones de tipo salvaje. ^[21]

Estructura

CX3CR1 es una proteína de membrana integral formada por 355 aminoácidos con un peso molecular de alrededor de 40 kDa, que consta de tres segmentos distinguibles: parte extracelular, transmembrana e intracelular. ^{[7] [8]} Como miembro de la clase más grande de la familia GPCR , los receptores similares a rodopsina, la parte intracelular del receptor, el extremo C del polipéptido y tres bucles intracelulares, es un lugar límite con el motivo DRYLAIV conservado para la proteína G heterotrimérica . Esta familia también se conoce como receptores transmembrana T (7-TM) debido a las 7 hélices α de la proteína transmembrana , que se ubican alternativamente en la membrana citoplasmática de la célula . ^{[12] [16]} El lado extracelular de CX3CR1 consta del extremo N de la cadena polipeptídica y tres bucles extracelulares, que forman un lugar de unión para su ligando principal CX3CL1 , pero también CCL26 (Eotaxina-3) : tiene una afinidad de unión menor en comparación con la fractalquina), inmunoglobulinas o agentes infecciosos. ^{[9] [10]}

Cascada de señalización

La señalización del eje CX3CL1-CX3CR1 comienza a través de la activación del receptor por la unión de su agonista . A esto le sigue un cambio conformacional y la disociación de los componentes del complejo G heterotrimérico , que consta de tres subunidades: α (alfa), β (beta) y γ (gamma). Varias vías de señalización importantes son desencadenadas por partes separadas de la proteína G (Gα y Gβγ), como la vía PLC / PKC , la vía PI3K / AKT / NFκB , la vía Ras/Raf/MEK/ERK ( MAPK ) (o p38 y JNK ) y la vía CREB . Todas esas cascadas de señalización son responsables de diversos comportamientos y regulaciones celulares, en términos de aumento de la proliferación , supervivencia y crecimiento celular , regulación metabólica , inducción de la migración , resistencia a la apoptosis y secreción de hormonas y citocinas inflamatorias . Los productos de las cascadas de señalización de CX3CR1 tienen importancia en la respuesta inmunitaria de las células hematopoyéticas positivas para CX3CR1. ^{[9] [10] [18]}

Importancia clínica

El CX3CR1 y las células inmunitarias están estrechamente relacionados debido a su abundante expresión en la superficie celular. Por lo tanto, el significado clínico del CX3CR1 se puede encontrar en enfermedades relacionadas con la inmunidad. El CX3CR1 es capaz de aumentar la acumulación de células inmunitarias en la parte del cuerpo afectada, lo que provoca el agravamiento de la enfermedad. Algunos ejemplos: alergias , artritis reumatoide , enfermedades renales , enfermedad hepática crónica o enfermedad de Crohn . ^{[10] [18] [22]}

CX3CR1 también es un correceptor del VIH-1, y algunas variaciones en este gen conducen a una mayor susceptibilidad a la infección por VIH-1 y a una rápida progresión al SIDA . ^[23]

Dado que CX3CR1 desempeña un papel importante en la interacción entre las células endoteliales y las células inmunitarias , puede ayudar a la acumulación vascular en las paredes de las arterias (placa), por lo que se ha asociado con la aterosclerosis . Además, esto puede provocar trombosis , otras enfermedades cardiovasculares o incluso isquemia cerebral . ^{[10] [18] [17]}

El eje CX3CL1-CX3CR1 tiene la capacidad de controlar la inflamación neurológica a través de la activación de la microglía . Por lo tanto, su papel en las patologías cerebrales puede ser protector, pero también perjudicial. Existen conexiones entre la microglía y los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson o incluso con la demencia neurocognitiva por VIH . ^{[10] [24]} Además, se ha descrito que las variantes de CX3CR1 modifican el tiempo de supervivencia y la tasa de progresión de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica . ^[25]

Las mutaciones en CX3CR1 están asociadas a la displasia de cadera . ^[26] La mutación homocigótica CX3CR1-M280 afecta la supervivencia de los monocitos humanos y deteriora el pronóstico de la candidiasis sistémica humana. ^[27]

Como se mencionó anteriormente, este receptor y su ligando son importantes para el metabolismo del tejido óseo en términos de diferenciación de osteoclastos y osteoblastos . La sobreactivación de los osteoclastos, así como la acumulación de otras células inmunes, se ha relacionado con la osteoporosis . ^{[9] [17] [8]}

CX3CR1 con Fractalkine tiene un lugar significativo también en muchos tipos diferentes de cáncer (por ejemplo, neuroblastoma , cáncer de próstata , adenocarcinoma gástrico o linfomas de células B ) donde el eje CX3CL1-CX3CR1 es un agente doble , que proporciona efectos antitumorales (estimulando y reclutando células inmunes para atacar la neoplasia ) y efectos protumorales (estimulando una actividad importante en células malignas como: invasión, proliferación y resistencia a la apoptosis, para facilitar la metástasis ). Por lo tanto, tiene mucho potencial como objetivo terapéutico en el cáncer . ^{[9] [10] [18]}

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .