También es conocido por su crítica a ciertas doctrinas del empirismo lógico y la distinción tradicional entre afirmaciones sintéticas (proposiciones empíricas o basadas en hechos) y afirmaciones analíticas (proposiciones necesariamente verdaderas), al poner en duda la distinción analítico-sintético, propone un holismo semántico en el cual las proposiciones tienen significado en conjunto y no por separado cada una.
Quine realizó sus principales contribuciones a la teoría de conjuntos, una rama de la lógica matemática que tiene que ver con la relación entre los conjuntos.
Quine también realizó un aporte fundamental a la lingüística teórica, al proponer métodos recursivos para construir gramáticas que describan el lenguaje humano, separando así las clases K de secuencias significativas idiomáticamente de las asignificativas idiomáticamente, método formal que inspiraría a su alumno Noam Chomsky a estudiar en profundidad las estructuras sintácticas de las lenguas naturales.
En lingüística, Quine ha tenido posturas cercanas al conductismo, aunque en ocasiones ha declarado en sus escritos que hay cierta predisposición a adquirir el lenguaje por parte del niño.
Además, según Quine, no debemos confundir la metafísica con la ontología.