En 1966, a la edad de diecinueve años, Serkin recibe un premio Grammy al Mejor Nuevo Artista clásico.
Él la escucha y luego dice: "Se hizo evidente para mí que yo debería tocar".
Realizó numerosas grabaciones en el sello RCA Victor con la música de Bach (grabó cuatro veces las Variaciones Goldberg —la primera con 18 años, la cuarta con 47 años—), Mozart, Beethoven, Schubert, Chopin, Brahms y Dvorak, así como muchos compositores modernos: Reger, Berg, Webern, Schoenberg, Messiaen, Takemitsu, Oliver Knussen, Peter Lieberson, Stefan Wolpe y Charles Wuorinen.
Estrenó numerosas obras de compositores como Tōru Takemitsu, Lieberson, Oliver Knussen, Charles Wuorinen y Elliott Carter.
Serkin colaboró con Yo-Yo Ma, Lorraine Hunt Lieberson, András Schiff, Alexander Schneider, Pamela Frank, Harold Wright, el Guarneri Quartet, el Cuarteto de Budapest y otros importantes músicos y conjuntos.