Es más conocido por sus papeles como Spencer Olchin en The King of Queens, por haber sido la voz de Remy en la película Ratatouille y como Max en The Secret Life of Pets 2.Se graduó en 1987 en el colegio Broad Run en Ashburn (estado de Virginia), y más tarde asistió a la universidad College of William and Mary, donde se especializó en Inglés, y fue iniciado en la fraternidad Alpha Theta de la Phi Kappa Tau.[4] Su papel más importante y de mayor duración fue como Spence Olchin en The King of Queens.[4] También apareció en roles pequeños en películas como Magnolia y Madagascar 2: escape de África.[6] Ampliando su repertorio como artista de voz, en 2007 comenzó a interpretar al malvado Tobey en la serie Kids GO!También puso la voz a Thrasher, un robot protagonista del programa Robotomy, de Cartoon Network.Oswalt interpretó a Matt Freehauf en la comedia negra Young adult (en 2011) de Jason Reitman.Más tarde apareció en episodios separados como los hermanos Eric y Billy Koenig.Siguió apareciendo en la segunda temporada como Billy y un tercer hermano llamado Sam.También en 2017, Oswalt, aficionado al cine de toda la vida, puso voz al actor ícono del terror Boris Karloff en varios episodios del podcast You must remember this (‘debes recordar esto’), de la crítica de cine Karina Longworth, para la temporada titulada «Bela y Boris».En 2004, Oswalt lanzó un álbum de comedia Feelin Kinda Patton y ese mismo año una versión más larga sin editar del mismo espectáculo titulada 222 (Live & Uncut), tanto a través de la United Musicians colectiva y una comedia en vivo (stand-up) especial, No Reason to Complain.Actualmente se emite en Netflix y por él Oswalt fue nominado a otro Primetime Emmy Award.Apareció en una campaña publicitaria para Caesars Sportsbook (en 2021), interpretando a un personaje llamado Carl.
