La hipereosinofilia clonal , también denominada hipereosinofilia primaria o eosinofilia clonal , es un grupo de trastornos hematológicos que se caracterizan por el desarrollo y crecimiento de una población premaligna o maligna de eosinófilos , un tipo de glóbulo blanco que ocupa la médula ósea . sangre y otros tejidos. Esta población está formada por un clon de eosinófilos, es decir, un grupo de eosinófilos genéticamente idénticos derivados de una célula ancestral suficientemente mutada . [1]
El clon de eosinófilos porta una mutación en cualquiera de varios genes que codifican proteínas que regulan el crecimiento celular. Las mutaciones hacen que estas proteínas estén continuamente activas y, por tanto, estimulen el crecimiento de forma incontrolada y continua. La creciente población de eosinófilos formada inicialmente en la médula ósea puede extenderse a la sangre y luego entrar y dañar diversos tejidos y órganos. [1]
Clínicamente, la eosinofilia clonal se asemeja a varios tipos de leucemias , linfomas o neoplasias malignas hematológicas mieloproliferativas crónicas o agudas . Sin embargo, muchas de las hipereosinofilias clonales se distinguen de estas otras neoplasias malignas hematológicas por las mutaciones genéticas que subyacen a su desarrollo y, lo que es más importante, por su susceptibilidad a regímenes de tratamiento específicos. Es decir, muchos tipos de estos trastornos son notablemente susceptibles a fármacos relativamente no tóxicos. [1] [2]
Las células madre hematopoyéticas dan lugar a: 1) células precursoras mieloides que se diferencian en glóbulos rojos , mastocitos , megacariocitos formadores de plaquetas o mieloblastos , que posteriormente se diferencian en glóbulos blancos , a saber, neutrófilos , basófilos , monocitos y eosinófilos; o 2) células precursoras linfoides que se diferencian en linfocitos T , linfocitos B o células asesinas naturales . La transformación maligna de estas células madre o precursoras da como resultado el desarrollo de diversas neoplasias malignas hematológicas . Algunas de estas transformaciones implican translocaciones cromosómicas o deleciones intersticiales que crean genes de fusión . Estos genes de fusión codifican proteínas de fusión que estimulan continuamente el crecimiento, la proliferación, la supervivencia prolongada y/o la diferenciación celular . Tales mutaciones ocurren en células madre hematológicas y/o en sus células precursoras mieloides hijas y precursoras linfoides; comúnmente involucran genes que codifican proteínas tirosina quinasa ; y causar o contribuir al desarrollo de neoplasias malignas hematológicas . Un ejemplo clásico de dicha enfermedad es la leucemia mielógena crónica , una neoplasia causada comúnmente por una mutación que crea el gen de fusión BCR-ABL1 (ver Cromosoma Filadelfia ). La enfermedad se debe a la conversión de la tirosina quinasa estrechamente regulada de la proteína ABL1 a una actividad no regulada y continua en la proteína de fusión BCR-ABL1. Esta forma de leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo solía tratarse con quimioterapia, pero, no obstante, se consideraba que se volvía letal entre 18 y 60 meses después del diagnóstico. Con el descubrimiento de la actividad tirosina quinasa descontrolada de este trastorno y el uso de inhibidores de la tirosina quinasa. La leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo ahora se trata con éxito con fármacos inhibidores de la tirosina quinasa de mantenimiento para lograr su supresión a largo plazo. [ cita necesaria ]
Algunas neoplasias malignas hematológicas presentan un mayor número de eosinófilos en sangre circulante, un mayor número de eosinófilos en la médula ósea y/o infiltraciones de eosinófilos en tejidos por lo demás normales. Estas neoplasias malignas se diagnosticaron al principio como eosinofilia , hipereosinofilia , leucemia eosinofílica aguda , leucemia eosinofílica crónica , otras leucemias mieloides , neoplasia mieloproliferativa , sarcoma mieloide , leucemia linfoide o linfomas no Hodgkin . Según su asociación con los eosinófilos, mutaciones genéticas únicas y sensibilidad conocida o potencial a los inhibidores de la tirosina quinasa u otras terapias farmacológicas específicas, ahora están en proceso de clasificarse juntos bajo el término hipereosinofilia clonal o eosinofilia clonal. Históricamente, los pacientes que padecían los síndromes relacionados con los eosinófilos citados eran evaluados para determinar las causas de su eosinofilia, como las debidas a enfermedades alérgicas, infecciones parasitarias o fúngicas, trastornos autoinmunes y diversas neoplasias malignas hematológicas bien conocidas (p. ej., leucemia mielógena crónica, mastocitosis sistémica, etc.). .) (ver causas de la eosinofilia ). En ausencia de estas causas, los pacientes fueron diagnosticados en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud con 1) Leucemia eosinofílica crónica , no especificada de otra manera (CEL-NOS) si los blastos de la sangre o de la médula ósea excedían el 2% o el 5% del total de células nucleadas, respectivamente. y se cumplieron otros criterios o 2) síndrome hipereosinofílico idiopático (HES) si había evidencia de daño tisular inducido por eosinófilos pero no había criterios que indicaran leucemia eosinofílica crónica. El descubrimiento de mutaciones genéticas que subrayan estos síndromes de eosinofilia conduce a su eliminación de las categorías CEL-NOS o HES y a su clasificación como neoplasias mieloides y linfoides asociadas con eosinofilia y anomalías de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 y, tentativamente, PCMA-JAK2 . Informalmente, estas enfermedades también se denominan hipereosinofilias clonales. Se han descubierto nuevas mutaciones genéticas asociadas con la eosinofilia y que posiblemente contribuyen al desarrollo de ella, consideradas causas de eosinofilia clonal y, en ciertos casos, recomendadas para su inclusión en la categoría de neoplasias mieloides y linfoides asociadas con eosinofilia y anomalías de la eosinofilia. PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 y, provisionalmente, PCMA-JAK2 . [1] [2]Muchas de las causas genéticas de la eosinofilia clonal son raras pero, no obstante, merecen atención debido a su sensibilidad conocida o potencial a las intervenciones terapéuticas que difieren dramáticamente de la quimioterapia , a menudo tóxica , utilizada para tratar neoplasias malignas hematológicas más comunes. [ cita necesaria ]
La hipereosinofilia clonal deriva de mutaciones de la línea germinal en genes que participan en el desarrollo y/o maduración de células madre hematopoyéticas y/o sus descendientes mieloides o linfoides. En general, estas mutaciones hacen que los genes mutados formen productos proteicos que, a diferencia de sus homólogos naturales, son menos susceptibles a la inhibición: las proteínas mutantes estimulan continuamente a las células precursoras para que crezcan y proliferen, pero no logran diferenciarse y , por lo tanto, dan como resultado, o al menos lo hacen. asociados con neoplasias malignas que tienen características dominadas por neoplasias malignas hematológicas mieloides, linfoides o ambos tipos. En la mayoría de los casos, pero no en todos, las neoplasias malignas resultantes se asocian con aumentos en los niveles de eosinófilos en la sangre, la médula ósea y/o los tejidos, así como con uno o más de los signos, síntomas, lesiones tisulares y disfunciones orgánicas (por ejemplo, miocarditis eosinofílica) asociados. con el síndrome hipereosinofílico . La Organización Mundial de la Salud en 2015 incluyó en su clasificación de trastornos de eosinofilia la categoría "Neoplasias mieloides y linfoides asociadas con eosinofilia y anomalías de los genes PDGFRA , PDGFRB y FGFR1 ". [3] Esto se actualizó en 2016 para incluir una entidad provisional, una mutación de translocación específica del gen JAK2 que forma el gen de fusión PCM1 -JAK2 . [4] Estas neoplasias eosinófilas asociadas a mutaciones, así como algunas mutaciones descubiertas recientemente que dan lugar a hipereosinofilias clonales, se describen en las siguientes secciones. [ cita necesaria ]
Las neoplasias eosinófilas asociadas a PDGFRA son las formas más comunes de eosinofilia clonal y representan entre el 40% y el 50% de todos los casos. [5] El gen PDGFRA codifica el receptor A del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), que es un receptor de tirosina quinasa RTK de clase III de la superficie celular . PDGFRA, a través de su actividad tirosina quinasa, contribuye al crecimiento, diferenciación y proliferación de las células. Las translocaciones cromosómicas entre el gen PDGFRA y el gen FIP1L1 , KIF5B , CDK5RAP2 , STRN , ETV6 , FOXP1 , TNKS2 , BCR o JAK2 crean un gen de fusión que codifica una proteína quimérica que consiste en la porción de tirosina quinasa de PDGFRA y una porción de estos. otros genes. La proteína de fusión tiene actividad tirosina quinasa no inhibida y, por lo tanto, está continuamente activa para estimular el crecimiento celular, la supervivencia prolongada (al inhibir la muerte celular ) y la proliferación. [1] [6] [7] [8]
Los pacientes con los genes de fusión PDGFRA citados son abrumadoramente hombres (proporción hombre:mujer 30:1). [5] Pueden presentarse con síntomas alérgicos cutáneos y/o pulmonares, úlceras mucosas , esplenomegalia , eventos de trombosis actuales o históricos y la complicación más grave, disfunción cardíaca, que ocurre en 20% a 30% de los pacientes. [5] Las complicaciones graves de la miocarditis eosinofílica que causa insuficiencia cardíaca y arritmia y la formación patológica de coágulos sanguíneos que causan la oclusión de diversos vasos sanguíneos ocurren a menudo en esta eosinofilia clonal y pueden ser parte de su presentación. [9] Los hallazgos de laboratorio del paciente son compatibles con los hallazgos observados en a) eosinofilia , hipereosinofilia , síndrome hipereosinofílico , leucemia eosinofílica crónica o leucemia eosinofílica aguda ; b) neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica asociada con poca o ninguna eosinofilia; c) leucemia/linfoma linfoblástico T asociado a eosinofilia; d) sarcoma mieloide asociado con eosinofilia (ver genes de fusión FIP1L1-PDGFRA ); o e) combinaciones de estas presentaciones. Las variaciones en el tipo de neoplasia maligna formada probablemente reflejan los tipos específicos de células precursoras hematopoyéticas que portan la mutación. [1] [3] [6]
Las enfermedades inducidas por el gen de fusión PDGFRA generalmente responden bien al fármaco de tratamiento de primera línea, el inhibidor de la tirosina quinasa , imatinib . [1] [3] [6] Si no se observa respuesta hematológica dentro de las 4 semanas posteriores a imatinib, se debe considerar la resistencia primaria. Esta resistencia está relacionada con la aparición de una mutación S601P en PDGFRA. En la mayoría de los casos, la resistencia adquirida al imatinib se ha asociado con la mutación T674I de FIP1L1-PDGFRA. Los inhibidores de la tirosina quinasa de segunda generación, por ejemplo, bosutinib , sorafenib y nilotinib , muestran poco éxito en el tratamiento de las mutaciones T674I FIP1L-PDGFRA, lo que deja el alotrasplante de células madre como el tratamiento de elección para los pacientes que sufren dichas mutaciones. Se están desarrollando inhibidores de la tirosina quinasa de tercera generación con eficacia in vivo para inhibir la actividad de la quinasa PDGFRA. [10]
El gen PDGFRB codifica el receptor B del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB) que, como PDGFRA, es un receptor de tirosina quinasa RTK clase III de la superficie celular . PDGFRA, a través de su actividad tirosina quinasa, contribuye al crecimiento, diferenciación y proliferación de las células. Translocaciones cromosómicas entre el gen PDGFRB y CEP85L , [11] HIP1 , KANK1 , BCR , CCDC6 , H4D10S170) , GPIAP1 , ETV6 , ERC1 , GIT2 , NIN , [12] TRIP11 , CCDC88C [13] TP53BP1 , NDE1 , SPECC1 , Los genes NDEL1 , MYO18A , BIN2 , [14] COL1A1 , DTD1 [15] CPSF6 , RABEP1 , MPRIP , SPTBN1 , WDR48 , GOLGB1 , DIAPH1 , TNIP1 o SART3 crean un gen de fusión que codifica una proteína quimérica que consiste en la porción de tirosina quinasa. de PDGFRB y una parte de los otros genes citados. La proteína de fusión tiene actividad tirosina quinasa desinhibida y, por tanto, estimula continuamente el crecimiento y la proliferación celular. [1] [3] [6]
Los pacientes con los genes de fusión PDGFRB citados generalmente presentan una combinación de eosinofilia y monocitosis , aumento de eosinófilos en la médula ósea y/o infiltraciones de tejido de eosinófilos pero por lo demás una enfermedad que se asemeja a la leucemia mielomonocítica crónica , leucemia mielógena crónica atípica , leucemia mielomonocítica juvenil , síndrome mielodisplásico agudo leucemia mielógena , leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico T. Estos pacientes suelen responder bien al imatinib u otro tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa. [1] [3] [5] [6] [16]
FGFR1 es el gen del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos , un receptor de la superficie celular que, similar a PDGFRA y PDGFRB, es el receptor de tirosina quinasa. En algunos cánceres hematológicos raros, la fusión del gen FGFR1 con otros genes debido a translocaciones cromosómicas o deleciones intersticiales crea genes de fusión que codifican proteínas de fusión quiméricas FGFR1 que tienen actividad tirosina quinasa derivada de FGFR1 continuamente activa y, por lo tanto, estimulan continuamente el crecimiento y la proliferación celular. . Estas mutaciones ocurren en las primeras etapas de las líneas celulares mieloides y/o linfoides y son la causa o contribuyen al desarrollo y progresión de ciertos tipos de leucemia , síndromes mielodisplásicos y linfomas que comúnmente se asocian con un número mucho mayor de eosinófilos en sangre circulantes. (es decir, hipereosinofilia ) y/o aumento del número de eosinófilos en la médula ósea . Estos neoplasmas a veces se denominan, junto con otros síndromes mielodisplásicos asociados con eosinofilia, neoplasias mieloides con eosinofilia, eosinofilia clonal o eosinofilia primaria. También se les ha denominado síndromes mieloproliferativos 8p11 según la ubicación cromosómica del gen FGFR1 en el cromosoma 8 humano en la posición p11 (es decir, 8p11). [3] Los genes de fusión asociados de FGFR1 que causan estas neoplasias incluyen: MYO18A , CPSF6 , TPR , HERV-K , FGFR1OP2 , ZMYM2 , CUTL1 , SQSTM1 , RANBP2 , LRRFIP1 , CNTRL , FGFR1OP , BCR , NUP98 , MYST3 y CEP110 . [1] [6] [7]
Como se detalla en Cánceres hematológicos FGFR1 , los pacientes con los genes de fusión FGFR1 citados generalmente presentan características hematológicas del síndrome mieloproliferativo con niveles de eosinófilos en sangre y médula ósea de moderados a muy elevados. Con menos frecuencia y dependiendo del gen exacto al que se fusiona FBGFR1 , los pacientes pueden presentar características hematológicas de linfomas de células T que pueden haberse diseminado a tejidos no linfoides; leucemias mielógenas crónicas ; o leucemia mielomonocítica crónica con afectación de las amígdalas . Algunos de estos pacientes pueden presentar pocas o ninguna característica de eosinofilia, pero debido a la mutación genética subyacente y sus implicaciones terapéuticas todavía se considera que tienen eosinofilia clonal. Debido a que el gen FGFR1 está ubicado en el cromosoma 8 humano en la posición p11, las enfermedades hematológicas asociadas con las fusiones del gen FGFR1 citadas a veces se denominan síndrome mieloproliferativo 8p11 . [1] [17]
Las enfermedades hematológicas asociadas al gen de fusión FGFR 1 son agresivas, rápidamente progresivas y, en general, no responden a los inhibidores de la tirosina quinasa de primera generación . Dos inhibidores de la tirosina quinasa de nueva generación, sorafenib y midostaurina , han tenido sólo efectos transitorios y/o mínimos en el tratamiento de la enfermedad. Actualmente, se ha utilizado el tratamiento con agentes quimioterapéuticos seguido de un trasplante de médula ósea para mejorar la supervivencia. [1] [6] [16] El inhibidor de la tirosina quinasa Ponatinib se ha utilizado como monoterapia y posteriormente se ha utilizado en combinación con quimioterapia intensiva para tratar la mielodisplasia causada por el gen de fusión FGFR1-BCR . [1] [2]
El gen JAK2 codifica un miembro de la familia Janus quinasa de tirosina quinasa no receptora , JAK2 . La proteína JAK2 se asocia con las colas citoplasmáticas de varios receptores de citocinas y factores de crecimiento que residen en la superficie celular y regulan la hematopoyesis , es decir, el desarrollo y crecimiento de las células sanguíneas. Ejemplos de tales receptores incluyen el receptor de eritropoyetina , el receptor de trombopoyetina , el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos , el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , el receptor de interleucina-3 , el receptor de interleucina-5 , el receptor de interleucina-6 y el receptor de linfopoyetina del estroma tímico , que Es un complejo compuesto por el receptor CRLF2 combinado con la cadena alfa del receptor IL-7 . [18] La asociación de la proteína JAK2 con estos receptores es responsable de a) apuntar y posicionar correctamente estos receptores en la superficie celular y b) activar indirectamente vías críticas de señalización celular , incluida en particular la familia STAT de factores de transcripción que participan en la promoción del crecimiento. proliferación, diferenciación y supervivencia de las células precursoras mieloides y linfoides que pueblan la médula ósea, otros tejidos formadores de células sanguíneas y la sangre. [18] El gen PCM1 codifica la proteína PCM1, es decir, el material pericentriolar 1. La proteína PCM1 exhibe una asociación distinta dependiente del ciclo celular con el complejo centrosoma y los microtúbulos ; es fundamental para el ciclo celular normal y la división celular (ver PCM1 ). [ cita necesaria ]
Las mutaciones adquiridas en células madre hematopoyéticas tempranas que involucran el gen JAK2 , ubicado en el cromosoma 8 humano en la posición p22 (es decir, 8p22), y el gen PCM1 , ubicado en 12p13, crean el gen de fusión PCM1-JAK2 . Este gen de fusión codifica la proteína de fusión quimérica PCMI-JAK2 que tiene tirosina quinasa asociada a JAK2 continuamente activa y, por lo tanto, fosforila continuamente residuos de tirosina en la cola citoplásmica del receptor de la superficie celular al que está unido. En consecuencia, el receptor permanece continuamente activo atrayendo proteínas de acoplamiento como las proteínas SOS1 y STAT que impulsan el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. [1] [18]
Los pacientes con gen PCM1-JAK2 positivo presentan características de neoplasias mieloides , neoplasias linfoides o características de ambos tipos de neoplasias. Lo más común es que presenten características de neoplasias mieloides, con 50 a 70% de los casos asociados con eosinofilia y/o fibrosis de la médula ósea. Su enfermedad generalmente progresa rápidamente desde una fase crónica a una fase aguda de células blásticas que se asemeja a la conversión de la leucemia mielógena crónica a crónica. a fases agudas. En raras ocasiones, la fase aguda de la enfermedad con gen PCM1-JAK2 positivo se parece a una leucemia limoblástica . [1] Las neoplasias malignas hematológicas inducidas por PCM1-JAK2 son raras y se han descubierto relativamente recientemente. La enfermedad es agresiva y por lo tanto se ha tratado agresivamente con quimioterapia seguida de un trasplante de médula ósea . Sin embargo, de 6 pacientes tratados con un inhibidor de la tirosina quinasa, ruxolitinib , 5 experimentaron remisiones completas y sobrevivieron durante al menos 30 meses. Un paciente recayó después de 18 meses de tratamiento con ruxolitinib y requirió un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La eficacia de la terapia con ruxolitinib en esta terapia requiere un estudio más amplio; En última instancia, el fármaco puede resultar útil como terapia única inicial o como adyuvante para reducir la carga tumoral antes de combinarlo con HCST. [1] [4]
Los estudios en curso continúan encontrando pacientes con eosinofilia, hipereosinofilia u otras neoplasias mieloides/linfoides que están asociadas con eosinofilia y que expresan mutaciones no apreciadas previamente en genes que codifican otras tirosina quinasas en células derivadas de la médula ósea. Estos casos se ajustan a la definición de hipereosinofilia clonal. La Organización Mundial de la Salud actualmente incluye estas enfermedades relacionadas con mutaciones en las categorías de 1) hipereosinofilia idiopática cuando la sangre y la médula ósea no muestran un aumento de células blásticas y no hay daño orgánico relacionado con los eosinófilos o 2) CEL-NOS cuando hay un mayor número de células blásticas. Las células se encuentran en la sangre y/o la médula ósea y/o hay daño tisular relacionado con los eosinófilos. Estudios adicionales pueden permitir que estas enfermedades relacionadas con mutaciones se consideren para su inclusión en la categoría de neoplasias mieloides y linfoides asociadas con la eosinofilia. [3] [4]
Se han descubierto fusiones genéticas de JAK2 con ETV6 o BCR en casos raros de enfermedades hematológicas asociadas a eosinofilia. El producto del gen ETV6 es miembro de la familia del factor de transcripción ETS ; es necesario para la hematopoyesis y el mantenimiento de la red vascular en desarrollo, como se determina en el gen knockout de ratón . ETV6 se encuentra en el cromosoma 12 humano en la posición p13.2; la translocación cromosómica entre este y JAK2 ubicado en el cromosoma 9 humano en la posición p24.1 forma el gen de fusión t(9;12)(p24;13) que codifica la proteína de fusión ETV6-JAK2. La expresión forzada de esta proteína de fusión en ratones provoca un trastorno linfoproliferativo mixto mieloide y/o de células T mortal. BCR codifica la proteína de la región del grupo de punto de interrupción. Esta proteína posee actividad proteína quinasa específica de serina/treonina y también tiene efectos activadores de GPAasa sobre RAC1 y CDC42 , pero su función normal no está clara. BCR se encuentra en el cromosoma 22 humano en la posición q11.23. Las translocaciones entre este y JAK2 crean el gen de fusión t(9;22)(p24;q11) que codifica la proteína de fusión BCR-JAK2. "La expresión forzada de BCR-JAK2 en ratones induce una neoplasia mieloide fatal que involucra esplenomegalia, infiltración de megacariocitos y leucocitosis ". [1] [4] [19] Se supone, pero aún no se ha demostrado completamente, que los efectos de transformación maligna de estas dos proteínas de fusión se deben a los efectos de una tirosina quinasa asociada a JAK2 presuntamente continuamente activa. Los pacientes raros con hipereosinofilia portan una mutación puntual somática en el gen JAK2 que codifica el aminoácido fenilalanina (anotado como F) en lugar de valina (anotado como V) en la posición 617 de la proteína JAK2. Esta mutación V617F hace que la tirosina quinasa de la proteína esté continuamente activa y da como resultado una neoplasia mieloproliferativa con eosinofilia. [20] [16]
La presentación clínica de los pacientes que padecen enfermedad asociada al gen de fusión ETV6-JAK2 o BCR-JAK2 es similar a la que ocurre en la neoplasia eosinófila asociada a PCM1-JAK2. Al igual que esta última neoplasia, las neoplasias hematológicas causadas por ETV6-JAK2 y BCR-JAK2 son agresivas y progresan rápidamente. Muy pocos pacientes con estas últimas proteínas de fusión han sido tratados con inhibidores de la tirosina quinasa para definir su eficacia. Un paciente con enfermedad relacionada con BCR-JAK obtuvo una remisión completa con el tratamiento con ruxolitinib que duró 24 meses pero luego requirió un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); un segundo paciente con esta mutación fracasó en el tratamiento con dasatinib y también requirió TCMH. [1] [21] Los pacientes portadores de la mutación V617F exhibieron características de una neoplasia mielproliferativa. Tratados con imatinib, mostraron cierta mejoría hematológica. [20]
El gen ABL1 codifica una tirosina quinasa no receptora denominada homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina de Abelson. Entre sus numerosos efectos sobre la función celular, la quinasa ABL1 regula las vías de proliferación y supervivencia celular durante el desarrollo. Media, al menos en parte, la señalización de proliferación celular estimulada por los receptores de PDGF, así como por los receptores de antígenos en los linfocitos de células T y B. [22] El gen ABL1 está ubicado en el cromosoma humano 9q34.12; las translocaciones entre este y el gen BCR en el cromosoma humano 22q11.23 crean el conocido gen de fusión t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL1 responsable de la leucemia mielógena crónica positiva para el cromosoma Filadelfia y la leucemia linfocítica crónica. Si bien las leucemias inducidas por el gen de fusión BCR-ABL1 a veces van acompañadas de eosinofilia, no se consideran hipereosinofilias clonales ya que dominan otras características de estas leucemias. Sin embargo, las translocaciones entre ABL1 y el gen ETV6 , ubicado en el cromosoma humano 12p13.2, crean el gen de fusión t(9;13)(q34;p13) ETV6-ABL1 . Se considera que este gen de fusión está continuamente activo en el impulso de la proliferación de células hematológicas que conduce a la hipereosinofilia clonal. [1] [22]
Los pacientes con enfermedad con gen de fusión ETV6-ABL1 positivo presentan diversos trastornos hematológicos. Los niños presentan predominantemente hallazgos hematológicos similares a la leucemia linfocítica aguda y, con menor frecuencia, hallazgos de leucemia mielógena aguda o variantes crónicas de estas dos leucemias. Los adultos tienen más probabilidades de presentar hallazgos similares a la leucemia mielógena aguda o las neoplasias mieloproliferativas . En un estudio de 44 pacientes con este gen de fusión, se encontró eosinofilia en todos los pacientes con enfermedades mielógenas y mieloproliferativas, pero sólo en 4 de 13 con presentaciones de leucemia linfocítica aguda. El pronóstico fue muy malo en adultos con formas de leucemia aguda de la enfermedad; ~80% de estos pacientes sufrieron una progresión o recaída fatal de la enfermedad. Cinco pacientes con la forma mieloproliferativa de la enfermedad respondieron al inhibidor de la tirosina quinasa imatinib o al tratamiento secuencial con imatinib seguido de recurrencia y tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa nilotinib de segunda generación ; dasatinib también es un inhibidor de la tirosina quinasa de segunda generación recomendado para el tratamiento de la enfermedad. El seguimiento de estos pacientes es demasiado corto para determinar el tiempo total hasta la recaída y la eficacia de los tratamientos con inhibidores de la tirosina quinasa únicos o en serie. Los pacientes con la fase de células blásticas de esta enfermedad tienen respuestas muy deficientes a los inhibidores de la tirosina quinasa y una mediana de supervivencia de aproximadamente 1 año. Por lo tanto, los inhibidores de la tirosina quinasa, incluidos los inhibidores de segunda generación, en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas positivas para ETV6-ABL1 han mostrado respuestas variables; Se sugiere que se justifican más investigaciones sobre la eficacia clínica de estos fármacos en la hipereosinofilia clonal inducida por ETV6-ABL1 . [1] [23]
El gen FLT3 codifica el grupo de proteína del antígeno de diferenciación 135 (es decir, CD135) o proteína FLT3. Esta proteína es miembro de la familia de clase III de tirosina quinasas receptoras ; PDGFRA , PDGFRB , c-KIT y CSF1R también pertenecen a esta clase de receptores. La proteína FLT3 se une y es activada por el ligando FLT3 ; La activación de la proteína FLT3 implica la formación de dímeros , cambiando a una conformación abierta para permitir el acceso del donante de fosfato, ATP , a su bolsillo de unión y la autofosforilación . El receptor activado inicia señales de proliferación celular y supervivencia en varios tipos de células sanguíneas precursoras a través del activador de la proteína RAS p21 1 , fosfolipasa Cβ , STAT5 y quinasas reguladas por señales extracelulares . [24] El gen FLT3 está ubicado en el cromosoma humano 13q12.2. Las translocaciones cromosómicas entre este y los genes ETV6 (cromosoma 12p13.2), SPTBN1 (2p16.2), GOLGB1 (3q13.33) o TRIP11 (14q32.12) crean genes de fusión que, según la hipótesis, codifican proteínas de fusión que tienen actividad tirosina quinasa relacionada con la proteína FLT3 continuamente activa y, por lo tanto, fuerza la proliferación y supervivencia incontroladas de las células hematológicas. [1] [8]
Los pacientes con enfermedades hematológicas relacionadas con los genes de fusión FLT3 citados presentan una neoplasia mieloide o linfoide más eosinofilia. Cuatro de 6 pacientes con enfermedad relacionada con ETV6-FLT3 , un paciente con enfermedad relacionada con GOLGB1-FLT3 y un paciente con enfermedad relacionada con TRIP11-FLT3 presentaron hallazgos similares al linfoma de células T, mientras que un paciente con enfermedad relacionada con SPTBN1-FLT3 La enfermedad tenía hallazgos de leucemia mielógena crónica . Dos pacientes con enfermedad relacionada con ETV6-FLT3 experimentaron remisiones hematológicas completas cuando fueron tratados con un inhibidor multiquinasa, sunitinib , que tiene actividad inhibidora contra la proteína FLT3. Sin embargo, estas remisiones duraron poco. Un tercer paciente con enfermedad relacionada con ETV6-FLT3 fue tratado con un inhibidor de quinasa activo similar, sorafenib . Este paciente logró una respuesta hematológica completa y luego se le realizó un trasplante de células madre hematopoyéticas . El último régimen de tratamiento, inhibidor de FLT3 seguido de trasplante de células madre hematopoyéticas, puede ser el mejor enfoque disponible actualmente para tratar la enfermedad hematológica relacionada con FLT3 . [1] [2]
El gen ETV6 (también conocido como translocación-Ets-leucemia) es un miembro de la familia del factor de transcripción ETS . El gen codifica una proteína factor de transcripción , ETV6, que actúa para inhibir la expresión de varios genes que en ratones parecen ser necesarios para la hematopoyesis normal y el desarrollo y mantenimiento de la red vascular. El gen está ubicado en el cromosoma 12 humano en la posición p13.2 y se sabe que está involucrado en una gran cantidad de reordenamientos cromosómicos asociados con la leucemia y el fibrosarcoma congénito . Se han identificado mutaciones heterocigotas de la línea germinal de ETV6 en varias familias con trombocitopenia hereditaria, macrocitosis variable de glóbulos rojos y neoplasias hematológicas, principalmente leucemia linfoblástica aguda de células B. [25] El gen ACSL6 codifica una proteína, el miembro 6 de la familia de cadena larga CSL6 acil-CoA sintetasa (o proteína ACSL6). Esta proteína es una ligasa CoA de ácido graso de cadena larga que desempeña un papel importante en el metabolismo de los ácidos grasos (particularmente en el cerebro) al cargar los ácidos grasos con coenzima A para formar acil-CoA . Esta función no sólo puede alterar el metabolismo de los ácidos grasos sino también modular la función de la proteína quinasa C y del receptor nuclear de la hormona tiroidea . El gen está ubicado en el cromosoma 5 humano en la posición q31.1. [26] Las translocaciones cromosómicas entre ETV6 y ACSL6 en diferentes puntos de ruptura cromosómica crean varios genes de fusión t(5:12)(q31;p13) ETV6-ACSL6 que codifican las proteínas de fusión ETV6-ACSL6. [8] La funcionalidad de las proteínas de fusión ETV6-ACSL6 y el mecanismo por el cual promueven el hipereosinófilo clonal puede, según evidencia indirecta en 5 estudios de casos, [27] relacionarse con una pérdida o ganancia en la función de la porción ETV6 de la proteína de fusión. . Sin embargo, estas cuestiones no se han investigado ni definido completamente. Dos casos que involucraron genes de fusión ETV6-ACSL6 se asociaron con la expresión ectópica e incontrolada de interleucina 3 . El gen de la interleucina 3 está cerca del gen ACSL6 en la posición 5q31 y también podría mutar durante al menos algunos eventos de translocación ETV6-ACSL6 . La interleucina 3 estimula la activación, el crecimiento y la supervivencia de los eosinófilos y, por tanto, su mutación podría estar implicada en la hipereosinofilia clonal que se produce en la enfermedad relacionada con ETV6-ACSL6 . [8][28] [29]
La mayoría de los pacientes con enfermedad relacionada con ETV6-ACSL6 presentan hallazgos similares a eosinofilia, hipereosinofilia o leucemia eosinofílica crónica; al menos 4 casos presentaron eosinofilia más hallazgos de neoplasia de glóbulos rojos, policitemia vera ; tres casos se parecían a la leucemia mielógena aguda ; y un caso se presentó con hallazgos de síndrome mielodisplásico combinado / neoplasia mieloproliferativa . [8] Los mejores tratamientos para la enfermedad relacionada con ETV6-ACSL6 no están claros. Los pacientes con policitemia vera de la enfermedad han sido tratados reduciendo la carga de glóbulos rojos circulantes mediante flebotomía o suprimiendo la formación de glóbulos rojos usando hidroxiurea . [30] Los estudios de casos individuales informan que la enfermedad asociada a ETV6-ACSL6 es insensible a los inhibidores de la tirosina quinasa. [27] Por lo tanto, el mejor tratamiento actualmente disponible puede incluir quimioterapia y trasplante de médula ósea. [ cita necesaria ]
La hipereosinofilia variante de linfocitos es una enfermedad rara en la que la eosinofilia es causada por linfocitos de células T aberrantes que secretan citocinas (p. ej., interleucina-5 ) que estimulan la proliferación de células precursoras de eosinófilos. La enfermedad, que en ocasiones avanza hacia una fase linfocítica maligna, refleja claramente una alteración clonal en los linfocitos, no en los eosinófilos, y por tanto no es una hipereosinofilia clonal. [31] A veces se observa eosinofilia no clonal similar debida a la estimulación de las células precursoras de eosinófilos por parte de células clonales malignas en casos de enfermedad de Hodgkin , linfoma de células B , linfomas de células T , leucemias de células T e histiocitosis de células de Langerhans . [9] Otras enfermedades hematológicas están asociadas con la eosinofilia, pero se consideran eosinofilia clonal asociada con una neoplasia maligna clonal más importante en otro tipo de célula. Por ejemplo, la eosinofilia ocurre en 20% a 30% de los pacientes con mastocitosis sistémica . También conocidos como SM-eo (mastocitosis sistémica con eosinofilia) o SM-SEL (mastocitosis sistémica con leucemia eosinofílica crónica ), los eosinófilos clonales de esta enfermedad portan la misma mutación impulsora, D816V en el gen KIT , que los mastocitos clonales . [1] [32]