La enfermedad de Niemann-Pick ( NP ), también conocida como deficiencia de esfingomielinasa ácida , es un grupo de enfermedades genéticas raras de gravedad variable. Se trata de trastornos metabólicos hereditarios en los que la esfingomielina se acumula en los lisosomas de las células de muchos órganos. Las NP de tipo A, A/B y B son causadas por mutaciones en el gen SMPD1 , que causa una deficiencia de una esfingomielinasa ácida (ASM). La NP de tipo C se considera ahora una enfermedad independiente, ya que la SMPD1 no está involucrada y no hay deficiencia de ASM.
Estos trastornos implican un metabolismo disfuncional de los esfingolípidos , que son grasas que se encuentran en las membranas celulares. Pueden considerarse como un tipo de esfingolipidosis , que se incluye en la familia más amplia de enfermedades de almacenamiento lisosomal . [2]
Los síntomas están relacionados con los órganos en los que se acumula la esfingomielina. El agrandamiento del hígado y del bazo ( hepatoesplenomegalia ) puede causar disminución del apetito, distensión abdominal y dolor. El agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) también puede causar niveles bajos de plaquetas en la sangre ( trombocitopenia ). [ cita requerida ]
La acumulación de esfingomielina en el sistema nervioso central (incluido el cerebelo ) produce una marcha inestable ( ataxia ), dificultad para hablar ( disartria ) y dificultad para tragar ( disfagia ). La disfunción de los ganglios basales provoca una postura anormal de las extremidades, el tronco y la cara ( distonía ). La enfermedad del tronco encefálico superior produce una alteración de los movimientos oculares rápidos voluntarios (parálisis supranuclear de la mirada). Una enfermedad más extendida que afecta la corteza cerebral y las estructuras subcorticales causa una pérdida gradual de las capacidades intelectuales, lo que provoca demencia y convulsiones . [ cita requerida ]
Los huesos también pueden verse afectados, y la enfermedad causa agrandamiento de las cavidades de la médula ósea , adelgazamiento del hueso cortical o una distorsión del hueso de la cadera llamada coxa vara . La enfermedad también produce trastornos relacionados con el sueño, como inversión del sueño , somnolencia durante el día y vigilia durante la noche. También se observa cataplejía gelástica , la pérdida repentina del tono muscular cuando el paciente afectado se ríe. [ cita requerida ]
Las mutaciones en el gen SMPD1 causan la enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B. Producen una deficiencia en la actividad de la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida , que descompone el lípido esfingomielina . [3]
Las mutaciones en NPC1 o NPC2 causan la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), que afecta a una proteína utilizada para transportar lípidos. [3]
El tipo D se separó originalmente del tipo C para delimitar un grupo de pacientes con trastornos idénticos que compartían una ascendencia común de Nueva Escocia . Se sabe que los pacientes de este grupo comparten una mutación específica en el gen NPC1 , por lo que se utiliza NPC para ambos grupos. Antes de que se describieran los defectos moleculares, a principios de la década de 1980 se propusieron los términos "Niemann–Pick tipo I" y "Niemann–Pick tipo II" para separar las formas de la enfermedad con alto y bajo contenido de esfingomielina. [ cita requerida ]
La enfermedad de Niemann-Pick se hereda con un patrón autosómico recesivo , [4] [5] lo que significa que ambas copias, o ambos alelos del gen, deben ser defectuosos para causar la enfermedad. "Defectuoso" significa que están alterados de una manera que afecta su función. La mayoría de las veces, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores: tienen una copia del gen alterado, pero no están afectados porque la otra copia produce la enzima. Si ambos padres son portadores, cada embarazo tiene un 25% de probabilidades de producir un niño afectado. Se recomienda asesoramiento genético y pruebas genéticas para las familias que puedan ser portadoras de la enfermedad. [ cita requerida ]
Las enfermedades de Niemann-Pick son un subgrupo de trastornos de almacenamiento de lípidos llamados esfingolipidosis en los que se acumulan cantidades dañinas de sustancias grasas, o lípidos , en el bazo , el hígado , los pulmones , la médula ósea y el cerebro . [ cita requerida ]
En la variante clásica infantil de tipo A, una mutación sin sentido causa una deficiencia completa de esfingomielinasa . La esfingomielina es un componente de la membrana celular, incluida la membrana organular, por lo que la deficiencia de la enzima bloquea la degradación de los lípidos, lo que da lugar a la acumulación de esfingomielina dentro de los lisosomas en el linaje de fagocitos macrófagos-monocitos. Las células afectadas se agrandan, a veces hasta 90 μm de diámetro, secundariamente a la distensión de los lisosomas con esfingomielina y colesterol. La histología muestra macrófagos cargados de lípidos en la médula e "histiocitos de color azul marino" en la patología. Se crean numerosas vacuolas pequeñas de tamaño relativamente uniforme, lo que da al citoplasma un aspecto espumoso. [ cita requerida ]
En el caso de los tipos A y B, los niveles de esfingomielinasa se pueden medir a partir de una muestra de sangre. Para diagnosticar el tipo C, una muestra de piel puede ayudar a determinar si el transportador está afectado mediante la prueba de Filipin, que detecta la acumulación de colesterol no esterificado mediante tinción fluorescente. [6] [7]
Los cuatro tipos de enfermedad de Niemann-Pick se dividen en categorías. Los pacientes con deficiencia de ASM se clasifican en tipos A y B. Los pacientes de tipo A presentan hepatoesplenomegalia en la infancia y afectación profunda del sistema nervioso central, y no pueden sobrevivir más allá de los dos años de edad. Los pacientes de tipo B también muestran hepatoesplenomegalia y alteraciones patológicas de sus pulmones, pero generalmente sin afectación de su sistema nervioso central. Algunos pueden desarrollar complicaciones importantes que amenazan la vida, incluyendo insuficiencia hepática, hemorragia, dependencia de oxígeno, infecciones pulmonares y ruptura esplénica. Algunos desarrollan enfermedad coronaria arterial o valvular cardíaca. En un estudio longitudinal de la historia natural, casi el 20% de los pacientes murieron. Para aquellos clasificados en tipo C, pueden tener hepatoesplenomegalia leve, pero su sistema nervioso central está profundamente afectado. [8]
Actualmente se cree que la enfermedad de Niemann-Pick tipo D (o forma de Nueva Escocia) es la misma afección que la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [10] También se han descrito dos formas poco caracterizadas de la enfermedad de Niemann-Pick como tipos E y F. [11]
En los adultos con diabetes tipo B, los médicos intentan mantener los niveles de colesterol en niveles normales. Si el bazo está agrandado y los niveles de plaquetas son bajos, los episodios agudos de sangrado pueden requerir transfusiones de productos sanguíneos. Si presentan síntomas de enfermedad pulmonar intersticial, pueden necesitar oxígeno. [12]
Entre los tratamientos posibles se encuentran la terapia de reemplazo enzimático y la terapia génica . Se ha probado el trasplante de médula ósea para el tipo B. [8]
En enero de 2009, la Unión Europea autorizó el uso de miglustat (Zavesca) para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [13] [14] El medicamento está disponible en los Estados Unidos de manera experimental. En marzo de 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) solicitó a Actelion información preclínica y clínica adicional sobre miglustat antes de tomar una decisión final sobre su aprobación en los Estados Unidos para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [15]
La olipudasa alfa (Xenpozyme) fue aprobada para uso médico en Japón en marzo de 2022. [16]
El arimoclomol (Miplyffa) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [17] Es el primer medicamento aprobado por la FDA para tratar la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. [17]
La levacetil-leucina (Aqneursa) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [18] La levacetil-leucina es el segundo medicamento aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [18]
La enfermedad de Niemann-Pick neurovisceral infantil (ASMD tipo A), muy variable, suele ser mortal antes de los 3 años de edad. En el tipo B, la gravedad es muy variable y muchos pacientes viven hasta bien entrada la edad adulta y pueden alcanzar una esperanza de vida normal. Se han realizado diagnósticos en la séptima década de la vida. [19] [20] [21]
El tipo C es un trastorno completamente diferente, que también tiene un pronóstico muy variable. [ cita requerida ]
Se estima que la incidencia entre los judíos asquenazíes es de aproximadamente una en 40.000 para el tipo A de la enfermedad de Niemann-Pick. [3] Se estima que la incidencia de los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick en todas las demás poblaciones es de una en 250.000. [3] Se estima que la incidencia de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C es de una en 150.000. [3]
Albert Niemann publicó la primera descripción de lo que ahora se conoce como enfermedad de Niemann-Pick, tipo A, en 1914. Ludwig Pick describió la patología de la enfermedad en una serie de artículos en la década de 1930. [22] [23] [24]
En 1961 se introdujo la clasificación de la enfermedad de Niemann-Pick en los tipos A, B y C, y también se incluyó un tipo D, [25] [26] llamado "tipo de Nueva Escocia". Los estudios genéticos demostraron que el tipo D es causado por el mismo gen que el tipo C1, y la designación de tipo D ya no se utiliza. [3]
Se han realizado investigaciones para comprender mejor la enfermedad y sus tratamientos, sin embargo, en la actualidad no existe cura. [27]
La pérdida de mielina en el sistema nervioso central se considera un factor patogénico principal. La investigación utiliza modelos animales que portan la mutación subyacente de la enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, una mutación en el gen NPC1 como se observa en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En este modelo, se ha demostrado que la expresión del factor regulador del gen de la mielina (MRF) está significativamente reducida. [28] El MRF es un factor de transcripción de importancia crítica en el desarrollo y mantenimiento de las vainas de mielina . [29] Por lo tanto, una perturbación de la maduración de los oligodendrocitos y del proceso de mielinización podría ser un mecanismo subyacente de los déficits neurológicos. [28]
Curiosamente, en 2011 se demostró que las células de fibroblastos derivadas de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 eran resistentes al virus del Ébola debido a mutaciones en la proteína NPC1, que es necesaria para el escape viral del compartimento vesicular. [30]
Otros estudios han descubierto pequeñas moléculas que inhiben el receptor y pueden ser una posible estrategia terapéutica. [31]
En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó la designación de medicamento huérfano al arimoclomol para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [32] Esto fue seguido en 2015 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . [33] La dosificación en un ensayo clínico de fase II/III controlado con placebo para investigar el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (para pacientes con tipo C1 y C2) usando arimoclomol comenzó en 2016. [34]
Los investigadores de la Universidad de Arizona propusieron por primera vez el uso de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinas para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 en 2001. [35] Los investigadores observaron que las HPBCD, con distintos niveles de sustitución de 2-hidroxipropilo, tenían efectos en el retraso de los síntomas neurológicos y en la disminución del almacenamiento de colesterol en el hígado en un modelo de ratón Niemann-Pick. Más tarde, los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern descubrieron que cuando se inyectó 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPbCD) a ratones Niemann-Pick tipo C cuando tenían siete días de edad, mostraron una marcada mejora en la función hepática, mucha menos neurodegeneración y, en última instancia, vivieron más que los ratones que no recibieron este tratamiento. Estos resultados sugieren que la HPbCD revierte de forma aguda el defecto de almacenamiento observado en la NPC. [36]
En abril de 2011, los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos , en colaboración con el Programa de Terapia para Enfermedades Raras y Desatendidas, [37] anunciaron que estaban desarrollando un ensayo clínico utilizando HPbCD para pacientes con Niemann–Pick tipo C1. Un ensayo clínico realizado por Vtesse, LLC comenzó en enero de 2013 y se completó en marzo de 2017. [38]
El 26 de abril de 2013, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó a la International Niemann–Pick Disease Alliance, Reino Unido, la designación de fármaco huérfano para HPbCD para el tratamiento de la enfermedad de Niemann–Pick, tipo C. [39]
La terapia génica se está utilizando clínicamente para tratar enfermedades genéticas, incluyendo la hemofilia y la atrofia muscular espinal . Se ha utilizado preclínicamente, en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo C, utilizando un vector viral derivado del virus adenoasociado , y se ha demostrado que extiende la esperanza de vida después de la inyección en los ventrículos laterales del cerebro neonatal. [40] En un estudio de prueba de concepto separado, un vector similar, pero con una cápside modificada , se inyectó por vía intravenosa en ratones Niemann-Pick tipo C alrededor de las cuatro semanas de edad; esto dio como resultado una mayor esperanza de vida y una mejor ganancia de peso. [41] La terapia génica también se ha utilizado preclínicamente en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo A. La inyección en la cisterna magna a las siete semanas de edad previno el deterioro motor y de la memoria y la muerte de células neuronales . [42]
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