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NLRP3

La proteína 3 que contiene el dominio pirina de la familia NLR ( NLRP3 ) (anteriormente conocida como proteína 3 que contiene los dominios NACHT, LRR y PYD [NALP3] y criopirina) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen NLRP3 [5] ubicado en el brazo largo del cromosoma 1. [ 6]

NLRP3 se expresa predominantemente en macrófagos y como un componente del inflamasoma , [7] [8] : 436  detecta productos de células dañadas como ATP extracelular y ácido úrico cristalino . El NLRP3 activado a su vez desencadena una respuesta inmune . Las mutaciones en el gen NLRP3 están asociadas con una serie de enfermedades autoinmunes específicas de órganos .

Nomenclatura

NACHT, LRR y PYD son acrónimos respectivamente de:

La proteína 3 que contiene los dominios NACHT, LRR y PYD también se denomina:

Estructura

Este gen codifica una proteína similar a la pirina que contiene un dominio de pirina , un dominio de sitio de unión a nucleótidos (NBS) y un motivo de repetición rico en leucina (LRR). Esta proteína interactúa con el dominio de pirina (PYD) de la proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (ASC). Se ha demostrado que las proteínas que contienen el dominio de reclutamiento de caspasa , CARD, están involucradas en la inflamación y la respuesta inmunitaria. [5]

Función

NLRP3 es un componente del sistema inmunológico innato que funciona como un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) que reconoce patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). [14] NLRP3 pertenece a la subfamilia de receptores similares a NOD (NLR) de PRR y NLRP3 junto con la proteína adaptadora ASC PYCARD forma un complejo activador de caspasa-1 conocido como inflamasoma NLRP3 . NLRP3 en ausencia de señal activadora se mantiene en un estado inactivo en complejo con HSP90 y SGT1 en el citoplasma . El inflamasoma NLRP3 detecta señales de peligro como ácido úrico cristalino y ATP extracelular liberado por células dañadas. Estas señales liberan HSP90 y SGT1 y reclutan proteína ASC y caspasa-1 al complejo inflamasoma. La caspasa-1 dentro del complejo inflamasoma NLRP3 activado a su vez activa la citocina inflamatoria , IL-1β . [14]

El inflamasoma NLRP3 parece activarse por cambios en el potasio intracelular [15] causados ​​por el eflujo de potasio de los canales iónicos mecanosensibles ubicados en la membrana celular. [16] Parece que el NLRP3 también está regulado por especies reactivas de oxígeno (ROS), aunque no se han determinado los mecanismos precisos de dicha regulación. [17]

Se sugiere que NLRP3 proporciona protección contra infecciones por Streptococcus pneumoniae al activar STAT6 y SPDEF . [18]

Patología

Las mutaciones en el gen NLRP3 dan lugar a inflamasomas autoactivos [19] y se han asociado con un espectro de enfermedades autoinflamatorias de herencia dominante llamadas síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS). Esto incluye el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (FCAS), el síndrome de Muckle-Wells (MWS), el síndrome neurológico cutáneo y articular infantil crónico ( CINCA ), la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID) y la queratoendotelitis fugaz hereditaria . [5] [20]

Los defectos en este gen también se han relacionado con la fiebre mediterránea familiar . [21] Además, el inflamasoma NLRP3 tiene un papel en la patogénesis de la gota , [14] el accidente cerebrovascular hemorrágico [22] y la neuroinflamación que ocurre en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas , como el Alzheimer , el Parkinson y las enfermedades priónicas . [23] [24] [25] Se ha demostrado que la mejora de los modelos de ratón de muchas enfermedades ocurre por la eliminación del inflamasoma NLRP3, incluyendo la gota , la diabetes tipo 2 , la esclerosis múltiple , la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis . [26] Se ha demostrado que el compuesto β-hidroxibutirato bloquea la activación de NLRP3 y, por lo tanto, puede ser beneficioso para muchas de estas enfermedades. [27]

La desregulación de NLRP3 se ha relacionado con la carcinogénesis . Por ejemplo, todos los componentes del inflamasoma NLRP3 están regulados a la baja o se pierden por completo en el carcinoma hepatocelular humano . [28]

Inhibición

El inflamasoma NLRP3 ha llamado la atención como un posible objetivo farmacológico para una variedad de enfermedades provocadas por la inflamación. La diarilsulfonilurea MCC-950 ha sido identificada como un inhibidor potente y selectivo de NLRP3 [29] capaz de bloquear la estructura inactiva de NLRP3. [30] Nodthera e Inflazome han entrado en ensayos clínicos de fase I con inhibidores de NLRP3. Otro antagonista de NLRP3 es el dapansutrilo (OLT1177). Este compuesto de molécula de β-sulfonil nitrilo fue desarrollado por Olactec Therapeutics y es un inhibidor selectivo de NLRP3. El dapansutrilo se ha utilizado en ensayos clínicos como remedio para la insuficiencia cardíaca, la osteoartritis y la artritis gotosa. [31]

Referencias y notas

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