En el metabolismo celular, el NAD interviene en reacciones redox, transportando electrones de una reacción a otra, por lo que se encuentra en dos formas: NAD + es un agente oxidante , acepta electrones de otras moléculas y se reduce; con H + , esta reacción forma NADH, que puede usarse como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la función principal del NAD. También se utiliza en otros procesos celulares, sobre todo como sustrato de enzimas al agregar o eliminar grupos químicos hacia o desde proteínas , en modificaciones postraduccionales . Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas implicadas en el metabolismo del NAD son objetivos para el descubrimiento de fármacos .
En los organismos, el NAD se puede sintetizar a partir de componentes básicos simples ( de novo ) de triptófano o ácido aspártico , cada uno de los cuales es una caja de un aminoácido . Alternativamente, los componentes más complejos de las coenzimas se absorben a partir de compuestos nutritivos como la niacina ; compuestos similares se producen mediante reacciones que descomponen la estructura del NAD, proporcionando una vía de recuperación que los recicla nuevamente a su forma activa respectiva.
Parte del NAD se convierte en la coenzima nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), cuya química es en gran medida paralela a la del NAD, aunque su función predominante es la de coenzima en el metabolismo anabólico .
En el nombre NAD + , el signo más en superíndice indica la carga formal positiva en uno de sus átomos de nitrógeno.
Las reacciones redox del dinucleótido de nicotinamida y adenina.
El compuesto acepta o dona el equivalente de H − . [6] Tales reacciones (resumidas en la fórmula siguiente) implican la eliminación de dos átomos de hidrógeno del reactivo (R), en forma de un ion hidruro (H − ), y un protón (H + ). El protón se libera en la solución, mientras que el reductor RH 2 se oxida y el NAD + se reduce a NADH mediante la transferencia del hidruro al anillo de nicotinamida.
RH 2 + NAD + → NADH + H + + R;
Del par de electrones del hidruro, un electrón es atraído hacia el átomo ligeramente más electronegativo del anillo de nicotinamida de NAD + , pasando a formar parte del resto de nicotinamida. El segundo átomo de electrón y protón se transfiere al átomo de carbono adyacente al átomo de N. El potencial del punto medio del par redox NAD + /NADH es −0,32 voltios , lo que convierte al NADH en un agente reductor moderadamente fuerte . [7] La reacción es fácilmente reversible, cuando el NADH reduce otra molécula y se reoxida a NAD + . Esto significa que la coenzima puede circular continuamente entre las formas NAD + y NADH sin consumirse. [5]
En apariencia, todas las formas de esta coenzima son polvos amorfos blancos que son higroscópicos y altamente solubles en agua. [8] Los sólidos son estables si se almacenan secos y en la oscuridad. Las soluciones de NAD + son incoloras y estables durante aproximadamente una semana a 4 °C y pH neutro , pero se descomponen rápidamente en soluciones ácidas o alcalinas. Al descomponerse, forman productos que son inhibidores de enzimas . [9]
Tanto el NAD + como el NADH absorben fuertemente la luz ultravioleta debido a la adenina. Por ejemplo, la absorción máxima de NAD + se produce a una longitud de onda de 259 nanómetros (nm), con un coeficiente de extinción de 16.900 M −1 cm −1 . El NADH también absorbe a longitudes de onda más altas, con un segundo pico de absorción de UV a 339 nm con un coeficiente de extinción de 6220 M −1 cm −1 . [10] Esta diferencia en los espectros de absorción ultravioleta entre las formas oxidadas y reducidas de las coenzimas en longitudes de onda más altas hace que sea sencillo medir la conversión de una a otra en ensayos enzimáticos , midiendo la cantidad de absorción de UV a 340 nm usando un espectrofotómetro . . [10]
NAD + y NADH también difieren en su fluorescencia . El NADH que se difunde libremente en una solución acuosa, cuando se excita con una absorbancia de nicotinamida de ~335 nm (casi-UV), emite fluorescencia a 445-460 nm (de violeta a azul) con una vida útil de fluorescencia de 0,4 nanosegundos , mientras que el NAD + no emite fluorescencia. [11] [12] Las propiedades de la señal de fluorescencia cambian cuando el NADH se une a las proteínas , por lo que estos cambios pueden usarse para medir las constantes de disociación , que son útiles en el estudio de la cinética enzimática . [12] [13] Estos cambios en la fluorescencia también se utilizan para medir cambios en el estado redox de las células vivas, a través de microscopía de fluorescencia . [14]
El NADH se puede convertir en NAD+ en una reacción catalizada por cobre, que requiere peróxido de hidrógeno. Por tanto, el suministro de NAD+ en las células requiere cobre (II) mitocondrial. [15] [16]
Concentración y estado en las células.
En el hígado de rata, la cantidad total de NAD + y NADH es de aproximadamente 1 μmol por gramo de peso húmedo, aproximadamente 10 veces la concentración de NADP + y NADPH en las mismas células. [17] La concentración real de NAD + en el citosol celular es más difícil de medir, con estimaciones recientes en células animales que oscilan alrededor de 0,3 mM , [18] [19] y aproximadamente de 1,0 a 2,0 mM en levadura . [20] Sin embargo, más del 80% de la fluorescencia del NADH en las mitocondrias proviene de su forma unida, por lo que la concentración en solución es mucho menor. [21]
Las concentraciones de NAD + son más altas en las mitocondrias, constituyendo del 40% al 70% del NAD + celular total . [22] El NAD + en el citosol es transportado a la mitocondria mediante una proteína de transporte de membrana específica , ya que la coenzima no puede difundir a través de las membranas. [23] Una revisión afirmó que la vida media intracelular de NAD + era de entre 1 y 2 horas, [24] mientras que otra revisión proporcionó estimaciones variables basadas en el compartimento: intracelular de 1 a 4 horas, citoplasmática de 2 horas y mitocondrial 4. -6 horas. [25]
El equilibrio entre las formas oxidada y reducida de nicotinamida adenina dinucleótido se denomina relación NAD + /NADH. Esta relación es un componente importante de lo que se llama el estado redox de una célula, una medida que refleja tanto las actividades metabólicas como la salud de las células. [26] Los efectos de la relación NAD + /NADH son complejos y controlan la actividad de varias enzimas clave, incluidas la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa y la piruvato deshidrogenasa . En tejidos sanos de mamíferos, las estimaciones de la proporción entre NAD + libre y NADH en el citoplasma suelen ser de alrededor de 700:1; la relación es, por tanto, favorable para las reacciones oxidativas. [27] [28] La proporción de NAD + total /NADH es mucho menor, con estimaciones que oscilan entre 3 y 10 en los mamíferos. [29] Por el contrario, la relación NADP + /NADPH es normalmente de aproximadamente 0,005, por lo que NADPH es la forma dominante de esta coenzima. [30] Estas diferentes proporciones son clave para las diferentes funciones metabólicas de NADH y NADPH.
Biosíntesis
NAD + se sintetiza a través de dos vías metabólicas. Se produce ya sea en una vía de novo a partir de aminoácidos o en vías de rescate reciclando componentes preformados como la nicotinamida a NAD + . Aunque la mayoría de los tejidos sintetizan NAD + por la vía de rescate en los mamíferos, se produce mucha más síntesis de novo en el hígado a partir de triptófano, y en el riñón y los macrófagos a partir de ácido nicotínico . [31]
La mayoría de los organismos sintetizan NAD + a partir de componentes simples. [6] El conjunto específico de reacciones difiere entre organismos, pero una característica común es la generación de ácido quinolínico (QA) a partir de un aminoácido, ya sea triptófano (Trp) en animales y algunas bacterias, o ácido aspártico (Asp) en algunas bacterias. y plantas. [32] [33] El ácido quinolínico se convierte en mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) mediante la transferencia de un resto fosforribosa. Luego se transfiere un resto de adenilato para formar dinucleótido de adenina del ácido nicotínico (NaAD). Finalmente, la fracción de ácido nicotínico en NaAD se amida a una fracción de nicotinamida (Nam), formando dinucleótido de nicotinamida y adenina. [6]
Las vías de rescate utilizan tres precursores de NAD + .
Vías de salvamento
A pesar de la presencia de la vía de novo , las reacciones de rescate son esenciales en los seres humanos; la falta de niacina en la dieta provoca la enfermedad por deficiencia de vitaminas, la pelagra . [37] Este alto requerimiento de NAD + resulta del consumo constante de la coenzima en reacciones como las modificaciones postraduccionales, ya que el ciclo de NAD + entre formas oxidadas y reducidas en reacciones redox no cambia los niveles generales de la coenzima. [6]
La principal fuente de NAD + en los mamíferos es la vía de rescate que recicla la nicotinamida producida por enzimas que utilizan NAD + . [38] El primer paso, y la enzima limitante de la velocidad en la vía de rescate, es la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT), que produce mononucleótido de nicotinamida (NMN). [38] NMN es el precursor inmediato de NAD+ en la vía de rescate. [39]
Además de ensamblar NAD + de novo a partir de precursores de aminoácidos simples, las células también recuperan compuestos preformados que contienen una base de piridina. Los tres precursores de vitaminas utilizados en estas vías metabólicas de rescate son el ácido nicotínico (NA), la nicotinamida (Nam) y el ribósido de nicotinamida (NR). [6] Estos compuestos se pueden absorber de la dieta y se denominan vitamina B 3 o niacina . Sin embargo, estos compuestos también se producen dentro de las células y por digestión del NAD + celular . Algunas de las enzimas implicadas en estas vías de recuperación parecen estar concentradas en el núcleo celular , lo que puede compensar el alto nivel de reacciones que consumen NAD + en este orgánulo . [40] Hay algunos informes de que las células de mamíferos pueden absorber NAD + extracelular de su entorno, [41] y tanto la nicotinamida como el ribósido de nicotinamida pueden absorberse desde el intestino. [42]
Las vías de recuperación utilizadas en los microorganismos difieren de las de los mamíferos . [43] Algunos patógenos, como la levadura Candida glabrata y la bacteria Haemophilus influenzae, son auxótrofos de NAD + (no pueden sintetizar NAD + ), pero poseen vías de recuperación y, por lo tanto, dependen de fuentes externas de NAD + o sus precursores. [44] [45] Aún más sorprendente es el patógeno intracelular Chlamydia trachomatis , que carece de candidatos reconocibles para cualquier gen involucrado en la biosíntesis o recuperación tanto de NAD + como de NADP + , y debe adquirir estas coenzimas de su huésped . [46]
La nicotinamida adenina dinucleótido tiene varias funciones esenciales en el metabolismo . Actúa como coenzima en reacciones redox , como donante de restos de ADP-ribosa en reacciones de ADP-ribosilación , como precursor de la molécula de segundo mensajero ADP-ribosa cíclica , además de actuar como sustrato para ADN ligasas bacterianas y un grupo de enzimas llamadas sirtuinas que utilizan NAD + para eliminar grupos acetilo de las proteínas. Además de estas funciones metabólicas, NAD + surge como un nucleótido de adenina que puede liberarse de las células de forma espontánea y mediante mecanismos regulados [48] [49] y, por lo tanto, puede tener importantes funciones extracelulares . [49]
Unión oxidorreductasa de NAD
La función principal del NAD + en el metabolismo es la transferencia de electrones de una molécula a otra. Las reacciones de este tipo están catalizadas por un gran grupo de enzimas llamadas oxidorreductasas . Los nombres correctos de estas enzimas contienen los nombres de ambos sustratos: por ejemplo, la NADH-ubiquinona oxidorreductasa cataliza la oxidación de NADH por la coenzima Q. [50] Sin embargo, estas enzimas también se conocen como deshidrogenasas o reductasas , y la NADH-ubiquinona oxidorreductasa comúnmente se denomina NADH deshidrogenasa o, a veces, coenzima Q reductasa . [51]
Hay muchas superfamilias diferentes de enzimas que se unen a NAD + /NADH. Una de las superfamilias más comunes incluye un motivo estructural conocido como pliegue de Rossmann . [52] [53] El motivo lleva el nombre de Michael Rossmann , quien fue el primer científico en notar cuán común es esta estructura dentro de las proteínas de unión a nucleótidos. [54]
Un ejemplo de enzima bacteriana de unión a NAD implicada en el metabolismo de aminoácidos que no tiene el pliegue de Rossmann se encuentra en Pseudomonas syringae pv. tomate ( PDB : 2CWH ; InterPro : IPR003767 ). [55]
En este diagrama, el carbono C4 aceptor de hidruro se muestra en la parte superior. Cuando el anillo de nicotinamida se encuentra en el plano de la página con la carboxiamida a la derecha, como se muestra, el donante de hidruro se encuentra "arriba" o "debajo" del plano de la página. Si la transferencia de hidruro "por encima" es de clase A, si la transferencia de hidruro "por debajo" es de clase B. [56]
Cuando se une al sitio activo de una oxidorreductasa, el anillo de nicotinamida de la coenzima se coloca de manera que pueda aceptar un hidruro del otro sustrato. Dependiendo de la enzima, el donante de hidruro se coloca "arriba" o "debajo" del plano del carbono C4 plano, como se define en la figura. Las oxidorreductasas de clase A transfieren el átomo desde arriba; las enzimas de clase B lo transfieren desde abajo. Dado que el carbono C4 que acepta el hidrógeno es proquiral , esto puede explotarse en la cinética enzimática para brindar información sobre el mecanismo de la enzima. Esto se hace mezclando una enzima con un sustrato que tiene átomos de deuterio sustituidos por los hidrógenos, de modo que la enzima reducirá el NAD + transfiriendo deuterio en lugar de hidrógeno. En este caso, una enzima puede producir uno de los dos estereoisómeros de NADH. [56]
A pesar de la similitud en la forma en que las proteínas se unen a las dos coenzimas, las enzimas casi siempre muestran un alto nivel de especificidad para NAD + o NADP + . [57] Esta especificidad refleja las distintas funciones metabólicas de las respectivas coenzimas y es el resultado de distintos conjuntos de residuos de aminoácidos en los dos tipos de bolsa de unión a coenzimas. Por ejemplo, en el sitio activo de las enzimas dependientes de NADP, se forma un enlace iónico entre una cadena lateral de un aminoácido básico y el grupo fosfato ácido de NADP + . Por el contrario, en las enzimas dependientes de NAD la carga en este bolsillo se invierte, impidiendo que NADP + se una. Sin embargo, existen algunas excepciones a esta regla general, y enzimas como la aldosa reductasa , la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y la metilenetetrahidrofolato reductasa pueden utilizar ambas coenzimas en algunas especies. [58]
Dado que en estos conjuntos de reacciones vinculadas se utilizan tanto la forma oxidada como la reducida de nicotinamida adenina dinucleótido, la célula mantiene concentraciones significativas tanto de NAD + como de NADH, y la alta relación NAD + /NADH permite que esta coenzima actúe como agente oxidante y un agente reductor. [62] Por el contrario, la función principal del NADPH es como agente reductor en el anabolismo , estando esta coenzima involucrada en vías como la síntesis de ácidos grasos y la fotosíntesis . Dado que se necesita NADPH para impulsar reacciones redox como un fuerte agente reductor, la relación NADP + /NADPH se mantiene muy baja. [62]
Aunque es importante en el catabolismo, el NADH también se utiliza en reacciones anabólicas, como la gluconeogénesis . [63] Esta necesidad de NADH en el anabolismo plantea un problema para los procariotas que crecen con nutrientes que liberan sólo una pequeña cantidad de energía. Por ejemplo, las bacterias nitrificantes como Nitrobacter oxidan el nitrito a nitrato, lo que libera suficiente energía para bombear protones y generar ATP, pero no la suficiente para producir NADH directamente. [64] Como el NADH todavía es necesario para las reacciones anabólicas, estas bacterias usan una nitrito oxidorreductasa para producir suficiente fuerza motriz de protones para ejecutar parte de la cadena de transporte de electrones en reversa, generando NADH. [sesenta y cinco]
Roles no redox
La coenzima NAD + también se consume en reacciones de transferencia de ADP-ribosa. Por ejemplo, unas enzimas llamadas ADP-ribosiltransferasas añaden el resto ADP-ribosa de esta molécula a las proteínas, en una modificación postraduccional llamada ADP-ribosilación . [66] La ADP-ribosilación implica la adición de un único resto de ADP-ribosa, en la mono-ADP-ribosilación , o la transferencia de ADP-ribosa a proteínas en cadenas largas ramificadas, lo que se denomina poli(ADP-ribosil)ación . [67] La mono-ADP-ribosilación se identificó por primera vez como el mecanismo de un grupo de toxinas bacterianas , en particular la toxina del cólera , pero también participa en la señalización celular normal . [68] [69] La poli(ADP-ribosil)ación se lleva a cabo mediante polimerasas de poli(ADP-ribosa) . [67] [70] La estructura poli(ADP-ribosa) participa en la regulación de varios eventos celulares y es más importante en el núcleo celular , en procesos como la reparación del ADN y el mantenimiento de los telómeros . [70] Además de estas funciones dentro de la célula, recientemente se ha descubierto un grupo de ADP-ribosiltransferasas extracelulares , pero sus funciones siguen siendo oscuras. [71] También se puede añadir
NAD + al ARN celular como una modificación del terminal 5'. [72]
NAD + también es consumido por diferentes enzimas consumidoras de NAD+, como CD38 , CD157 , PARP y las desacetilasas dependientes de NAD ( sirtuinas , como Sir2 . [76] ). [77] Estas enzimas actúan transfiriendo un grupo acetilo de su proteína sustrato a la fracción ADP-ribosa de NAD + ; esto escinde la coenzima y libera nicotinamida y O-acetil-ADP-ribosa. Las sirtuinas parecen estar implicadas principalmente en la regulación de la transcripción mediante la desacetilación de histonas y la alteración de la estructura de los nucleosomas . [78] Sin embargo, las sirtuinas también pueden desacetilar las proteínas no histonas. Estas actividades de las sirtuinas son particularmente interesantes por su importancia en la regulación del envejecimiento . [79] [80]
Otras enzimas dependientes de NAD incluyen las ADN ligasas bacterianas , que unen dos extremos del ADN utilizando NAD + como sustrato para donar un resto de monofosfato de adenosina (AMP) al fosfato 5' de un extremo del ADN. Luego, este intermediario es atacado por el grupo 3' hidroxilo del otro extremo del ADN, formando un nuevo enlace fosfodiéster . [81] Esto contrasta con las ADN ligasas eucariotas , que utilizan ATP para formar el intermediario ADN-AMP. [82]
Li y col. han descubierto que NAD + regula directamente las interacciones proteína-proteína. [83] También muestran que una de las causas de la disminución relacionada con la edad en la reparación del ADN puede ser una mayor unión de la proteína DBC1 (eliminada en el cáncer de mama 1) a PARP1 (poli[ADP-ribosa] polimerasa 1) como niveles de NAD + . decaer durante el envejecimiento. [83] La disminución de las concentraciones celulares de NAD + durante el envejecimiento probablemente contribuye al proceso de envejecimiento y a la patogénesis de las enfermedades crónicas del envejecimiento. [84] Por lo tanto, la modulación de NAD + puede proteger contra el cáncer, la radiación y el envejecimiento. [83]
Acciones extracelulares de NAD +
En los últimos años, NAD + también ha sido reconocida como una molécula de señalización extracelular implicada en la comunicación entre células. [49] [85] [86] NAD + se libera de las neuronas en los vasos sanguíneos , [48] de la vejiga urinaria , [48] [87] del intestino grueso , [88] [89] de las células neurosecretoras, [90] y del cerebro sinaptosomas , [91] y se propone ser un nuevo neurotransmisor que transmite información desde los nervios a las células efectoras en los órganos del músculo liso . [88] [89] En las plantas, el dinucleótido extracelular de nicotinamida y adenina induce resistencia a la infección por patógenos y se ha identificado el primer receptor extracelular de NAD. [92] Se necesitan más estudios para determinar los mecanismos subyacentes de sus acciones extracelulares y su importancia para la salud humana y los procesos de vida en otros organismos.
Significación clínica
Las enzimas que producen y utilizan NAD + y NADH son importantes tanto en farmacología como en la investigación de futuros tratamientos para enfermedades. [93] El diseño y desarrollo de fármacos aprovecha el NAD + de tres maneras: como objetivo directo de los fármacos, diseñando inhibidores o activadores enzimáticos basados en su estructura que cambian la actividad de las enzimas dependientes de NAD, y tratando de inhibir la biosíntesis de NAD + . . [94]
Debido a que las células cancerosas utilizan una mayor glucólisis y a que la NAD mejora la glucólisis, la nicotinamida fosforribosiltransferasa (vía de recuperación de NAD) a menudo se amplifica en las células cancerosas. [95] [96]
Se ha estudiado por su uso potencial en la terapia de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson , así como la esclerosis múltiple . [6] [80] [97] [77] Un ensayo clínico controlado con placebo de NADH (que excluyó los precursores de NADH) en personas con Parkinson no logró mostrar ningún efecto. [98]
Dado que muchas oxidorreductasas utilizan NAD + y NADH como sustratos y se unen mediante un motivo estructural altamente conservado, la idea de que los inhibidores basados en NAD + puedan ser específicos de una enzima es sorprendente. [102] Sin embargo, esto puede ser posible: por ejemplo, los inhibidores basados en los compuestos ácido micofenólico y tiazofurina inhiben la IMP deshidrogenasa en el sitio de unión de NAD + . Debido a la importancia de esta enzima en el metabolismo de las purinas , estos compuestos pueden ser útiles como fármacos anticancerígenos, antivirales o inmunosupresores . [102] [103] Otros fármacos no son inhibidores de enzimas, sino que activan enzimas implicadas en el metabolismo de NAD + . Las sirtuinas son un objetivo particularmente interesante para estos fármacos, ya que la activación de estas desacetilasas dependientes de NAD prolonga la vida útil en algunos modelos animales. [104] Los compuestos como el resveratrol aumentan la actividad de estas enzimas, lo que puede ser importante en su capacidad para retrasar el envejecimiento en organismos modelo tanto vertebrados [105] como invertebrados . [106] [107] En un experimento, los ratones que recibieron NAD durante una semana mejoraron la comunicación nuclear-mitocondrial. [108]
Debido a las diferencias en las vías metabólicas de la biosíntesis de NAD + entre organismos, como entre bacterias y humanos, esta área del metabolismo es un área prometedora para el desarrollo de nuevos antibióticos . [109] [110] Por ejemplo, la enzima nicotinamidasa , que convierte la nicotinamida en ácido nicotínico, es un objetivo para el diseño de fármacos, ya que esta enzima está ausente en los humanos pero está presente en levaduras y bacterias. [43]
En bacteriología, el NAD, a veces denominado factor V, se utiliza como complemento de los medios de cultivo para algunas bacterias exigentes . [111]
Los precursores vitamínicos de NAD + se identificaron por primera vez en 1938, cuando Conrad Elvehjem demostró que el hígado tiene una actividad "anti-lengua negra" en forma de nicotinamida. [115] Luego, en 1939, proporcionó la primera evidencia sólida de que la niacina se utiliza para sintetizar NAD + . [116] A principios de la década de 1940, Arthur Kornberg fue el primero en detectar una enzima en la vía biosintética. [117] En 1949, los bioquímicos estadounidenses Morris Friedkin y Albert L. Lehninger demostraron que el NADH vinculaba vías metabólicas como el ciclo del ácido cítrico con la síntesis de ATP en la fosforilación oxidativa. [118] En 1958, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los intermediarios y las enzimas implicadas en la biosíntesis de NAD + ; [119] [120] La síntesis de rescate a partir del ácido nicotínico se denomina vía de Preiss-Handler. En 2004, Charles Brenner y sus colaboradores descubrieron la vía de la nicotinamida ribósido quinasa hacia NAD + . [121]
Las funciones no redox del NAD(P) se descubrieron más tarde. [5] El primero en identificarse fue el uso de NAD + como donante de ADP-ribosa en reacciones de ribosilación de ADP, observado a principios de los años 1960. [122] Los estudios realizados en las décadas de 1980 y 1990 revelaron las actividades de los metabolitos NAD + y NADP + en la señalización celular, como la acción de la ADP-ribosa cíclica , que se descubrió en 1987. [123]
El metabolismo de NAD + siguió siendo un área de intensa investigación en el siglo XXI, con un interés mayor después del descubrimiento de las proteínas desacetilasas dependientes de NAD + llamadas sirtuinas en 2000, por Shin-ichiro Imai y sus compañeros de trabajo en el laboratorio de Leonard P. Guarente. . [124] En 2009, Imai propuso la hipótesis del "Mundo NAD" de que los reguladores clave del envejecimiento y la longevidad en los mamíferos son la sirtuina 1 y la enzima sintetizadora primaria de NAD + nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT). [125] En 2016, Imai amplió su hipótesis a "NAD World 2.0", que postula que la NAMPT extracelular del tejido adiposo mantiene NAD + en el hipotálamo (el centro de control) junto con mioquinas de las células del músculo esquelético . [126] En 2018, se formó Napa Therapeutics para desarrollar medicamentos contra un nuevo objetivo relacionado con el envejecimiento basado en la investigación sobre el metabolismo de NAD realizada en el laboratorio de Eric Verdin . [127]
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enlaces externos
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