Los linfomas intravasculares (IVL) son cánceres poco frecuentes en los que los linfocitos malignos proliferan y se acumulan dentro de los vasos sanguíneos. Casi todos los demás tipos de linfoma implican la proliferación y acumulación de linfocitos malignos en los ganglios linfáticos , otras partes del sistema linfático (p. ej., el bazo) y varios órganos no linfáticos (p. ej., la médula ósea y el hígado), pero no en los vasos sanguíneos. [1]
El linfoma intravascular de células B grandes (IVBCL, por sus siglas en inglés), que constituye aproximadamente el 90 % de todos los IVL, es un linfoma de linfocitos B malignos [ 2 ] según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud en 2016. [3] Los tipos restantes de IVL, que aún no han sido clasificados formalmente por la Organización Mundial de la Salud, se definen principalmente en base a informes de casos ; [1] estos IVL son 1) linfoma intravascular de células NK (IVNKL, por sus siglas en inglés) en el que las células malignas son un tipo de linfocito de células T denominado células asesinas naturales (células NK) y 2) linfoma intravascular de células T (IVTL, por sus siglas en inglés) en el que las células neoplásicas son principalmente, si no exclusivamente, un tipo de célula T denominada células T citotóxicas . Debido a sus similitudes y rarezas extremas, los linfomas IVL causados por células NK y células T citotóxicas a menudo se agrupan bajo el término linfomas intravasculares de células NK/T (IVNK/TL). [4] Las células malignas en IVNK/TL suelen estar infectadas con el virus de Epstein-Barr, lo que sugiere que estos linfomas son ejemplos de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr . [4] Dado que la infección con este virus rara vez se ve en IVBCL, esta forma de IVL no suele considerarse como una de las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr. [2]
Los linfomas intravasculares de células B grandes [5] y de células NK/T [4] son típicamente linfomas muy agresivos que afectan a adultos de mediana edad y ancianos. En el momento del diagnóstico, se acumulan dentro de los vasos sanguíneos de tamaño pequeño y mediano, pero no de los de gran tamaño, de la piel, el sistema nervioso central y, con menor frecuencia, prácticamente cualquier otro sistema orgánico. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los linfomas, generalmente no se acumulan ni infiltran los ganglios linfáticos . Todos los linfomas intravasculares se asocian con frecuencia a síntomas sistémicos de tipo B , como fiebre y pérdida de peso, así como a síntomas relacionados con los demás órganos en los que se acumulan en los vasos sanguíneos, constriñen el flujo sanguíneo y, por lo tanto, causan un daño grave debido al infarto , es decir, daño debido a la pérdida del flujo sanguíneo. [4] [5]
Históricamente, la mayoría de los casos de linfomas intravasculares respondían muy mal a los regímenes de quimioterapia estándar que se utilizaban para tratar otros tipos de linfomas de células B. Con pocas excepciones, estos linfomas intravasculares progresaban muy rápidamente. Sin embargo, más recientemente, la adición a estos regímenes de quimioterapia de los agentes de inmunoterapia , Rituximab , que actúa para matar las células B, ha mejorado enormemente su eficacia y, por lo tanto, el pronóstico de la forma más común de estas enfermedades, los linfomas intravasculares de células B. [5] Desafortunadamente, todavía no se ha informado de que ningún agente de este tipo dirigido contra las células NK o las células T citotóxicas sea útil para tratar estos dos tipos de linfomas intravasculares de células B.
En 1959, Pfleger y Tappeiner informaron por primera vez sobre un cáncer en el que las células malignas crecían sin control dentro del lumen de los vasos sanguíneos; los autores sugirieron que estas células malignas se derivaban de las células endoteliales que recubren la vasculatura y, por lo tanto, denominaron al trastorno angioendoteliomatosis proliferans systemisata. [6] Estudios posteriores informados en 1982, 1985 y 1986 llevaron a la conclusión de que estas células malignas se derivaban de linfocitos en lugar de células endoteliales. Estos estudios, junto con otros, denominaron a la enfermedad angioendoteliomatosis, angioteliomatosis neoplásica, linfomatosis intravascular, linfoma angioendoteliotrópico (intravascular), linfoma angiotrópico de células grandes, linfoma difuso de células grandes, [7] linfomatosis intralinfática y, de manera menos específica, angioendoteliomatosis maligna o linfoma intravascular. En 2001, la Organización Mundial de la Salud había definido la enfermedad como un linfoma maligno de células B denominado linfoma intravascular de células B grandes. [ cita requerida ]
Santucci et al. informaron por primera vez un caso de linfoma intravascular de células NK que involucraba células NK malignas. En 2018 se informaron alrededor de 24 casos más de linfoma intravascular de células NK. [8] En 2008, se revisaron 29 informes de casos de supuesto linfoma intravascular de células T; solo dos de estos casos se asociaron con evidencia que sugería firmemente que las células malignas eran células T citotóxicas. Posteriormente, se informaron algunos casos más de linfoma intravascular de células T citotóxicas. Sigue existiendo la posibilidad de que estudios futuros encuentren que otros tipos de células T pueden causar linfoma intravascular de células NK. [9]
Los linfomas intravasculares de células B grandes se dividen en tres variantes distintas, todas las cuales implican la acumulación intravascular de células B malignas y parecen tener una fisiopatología similar . Sin embargo, difieren en la distribución de sus lesiones, los tipos de poblaciones afectadas, los pronósticos y los tratamientos. Estas tres variantes son: 1) linfoma intravascular de células B grandes clásico, 2) linfoma intravascular de células B grandes, variante cutánea, y 3) linfoma intravascular de células B grandes, variante asociada al síndrome hemofagocítico. [5] Las siguientes secciones dan la fisiopatología común de las tres variantes y luego describen las lesiones, las poblaciones afectadas, los pronósticos y los tratamientos de cada variante en secciones separadas. [ cita requerida ]
Las anomalías genéticas, cromosómicas y de expresión génica en el IVBCL no se han evaluado por completo. Los estudios realizados hasta la fecha indican que las células malignas en esta enfermedad tienen mutaciones en sus genes MYD88 (44% de los casos) y CD79B (26% de los casos). [5] La mutación exacta observada en el MYD88 (es decir, L265P) [10] y algunas de las mutaciones en CD79B [11] ocurren en diversos tipos de linfoma. Otras anomalías observadas en el pequeño número de casos que se han estudiado hasta ahora incluyen translocaciones entre los cromosomas 14 y 18 ; triplicaciones en tándem tanto del gen BCL2 ubicado en el brazo largo del cromosoma 18 en la posición q21 como del gen KMT2A ubicado en el brazo largo del cromosoma 11 entre las posiciones 22 y 25. [5] La proteína producto de BCL2, es decir, Bcl-2, regula la supervivencia celular y la apoptosis (es decir, la muerte celular programada ) y la proteína producto de KMT2a , es decir, MLL, regula la maduración celular. Las anomalías en BCL2 [12] y KMT2A [13] están asociadas con otros tipos de linfomas de células B. Parece probable que estas u otras anomalías genéticas, cromosómicas y/o de expresión génica contribuyan al desarrollo y/o progresión de IVBCL. [ cita requerida ]
Las células B malignas en el linfoma de células B de células IVB no expresan la proteína CD29 , mientras que las células endoteliales cercanas a las acumulaciones intravasculares de células B malignas no expresan las proteínas clave del receptor de quimiocina CXC, en particular CxcL12, pero también Cxcr5, Ccr6 y/o Ccr7. La incapacidad de las células endoteliales para expresar estas proteínas receptoras puede deberse a la acción de las células B malignas cercanas. En cualquier caso, todas las proteínas citadas están implicadas en el movimiento de las células B desde el espacio intravascular a través del endotelio vascular y hacia los tejidos. La falta de estas proteínas puede explicar la acumulación de células B malignas del linfoma de células B de células IVB dentro de los vasos sanguíneos. [5]
En aproximadamente el 80% de los casos, las células B malignas en el linfoma de células B intraepiteliales son "células B no del centro germinal", según la definición del algoritmo de Hans [14], en lugar de las "células B del centro germinal" que se encuentran comúnmente en los linfomas de células B menos agresivos. Este factor puede contribuir a la agresividad del linfoma de células B intraepiteliales [5] .
Las personas que presentan la variante clásica de IVLBL son típicamente de mediana edad o ancianos (39-90 años) que tienen uno o más de los siguientes: síntomas sistémicos, particularmente fiebre (45% de los casos); [5] lesiones cutáneas (40%); trastornos del sistema nervioso central (35%); [2] y anomalías clínicas y de laboratorio que involucran la médula ósea (~18%), pulmón (~6%) y, raramente, glándulas endocrinas (p. ej., hipófisis, tiroides, glándula suprarrenal [2] ), hígado, próstata, útero, ojo, intestino y en casos individuales casi cualquier otro órgano o tejido. [15] Estos hallazgos se basan principalmente en estudios de 740 pacientes realizados en Europa; un estudio realizado en Quebec, Canadá en 29 pacientes dio resultados similares. [15] Las personas pueden presentar una, dos o más de estas anomalías. Los síntomas sistémicos incluyen no solo el más comúnmente visto, es decir, fiebre, sino también malestar , pérdida de peso y otros síntomas B ; Las lesiones cutáneas incluyen placas, nódulos, tumores y ulceraciones singulares o múltiples, algunas de las cuales pueden ser dolorosas y la mayoría de las cuales se localizan en el pecho, abdomen inferior y/o extremidades. Los defectos del sistema nervioso central incluyen neuropatía sensorial y/o motora , dolor de la raíz del nervio espinal , parestesia , hipoestesia , afasia , disartria , hemiparesia , convulsiones , mioclono , pérdida visual transitoria, vértigo , estados de conciencia alterados y, particularmente en la enfermedad recidivante, neurolinfomatosis (es decir, invasión directa de uno o más nervios en el sistema nervioso periférico por las células B malignas). [5] Los estudios de laboratorio generalmente muestran anormalidades no específicas: niveles elevados de lactato deshidrogenasa sérica e IL2RA soluble ; [16] anemia , disminución de los niveles de plaquetas en sangre y disminución de los niveles de glóbulos blancos en 25%->50% de los casos. [7] En el 90-95% de los casos no se encuentran células B malignas circulantes [5] y se encuentran evidencias de laboratorio de lesión orgánica en aquellos casos que involucran estos órganos. [7]
El diagnóstico de IVBCL depende en gran medida de la obtención de muestras de biopsia de los tejidos afectados, en particular la piel, pero en casos sin lesiones cutáneas, otros tejidos aparentemente afectados. El examen microscópico de estos tejidos generalmente muestra linfocitos de tamaño mediano a grande ubicados dentro de vasos sanguíneos de tamaño pequeño a mediano de la piel, pulmón y otros tejidos o los sinusoides del hígado , médula ósea y bazo . En ocasiones, estas células malignas tienen la apariencia de células de Reed-Sternberg . Las lesiones deben mostrar poca o ninguna extensión fuera de los vasos sanguíneos. Como se determinó mediante análisis de inmunohistoquímica , los linfocitos malignos intravasculares expresan proteínas típicas de células B, en particular CD20 , que se encuentra en casi todos los casos, CD79a y Pax5 , que se encuentran en la mayoría de los casos, [5] y MUM1 y Bcl-2 , que se encuentran en el 95% y 91% de los casos, respectivamente. [2] Estas células B son generalmente (80% de los casos) células B no germinales (ver sección de Fisiopatología) y pueden expresar una o más de las anomalías genéticas, cromosómicas y de expresión génica descritas en la sección de Fisiopatología anterior. Dado que la variante clásica puede presentarse con una amplia gama de signos clínicos, síntomas y afectación de órganos, su presencia puede no ser evidente, en particular en casos que no presentan lesiones cutáneas clínicamente evidentes. En consecuencia, se han utilizado biopsias cutáneas aleatorias para obtener evidencia de IVL en casos que tienen signos y/o síntomas de la enfermedad que se limitan a sitios no cutáneos, [2] incluso en casos que no presentan ningún otro hallazgo excepto fiebre inexplicable. [17] El diagnóstico de IVBCL, variante clásica se consolida al encontrar estas características patológicas en más de un sitio. [2]
En el momento del diagnóstico, el linfoma de células B grandes de la vena cava inferior (IVBCL) debe considerarse una neoplasia maligna agresiva y diseminada que requiere quimioterapia sistémica. En ausencia de ensayos clínicos controlados a corto o largo plazo sobre el tratamiento de este linfoma, los individuos con IVBCL han sido tratados con el régimen estándar utilizado para tratar los linfomas difusos de células B grandes, es decir, el régimen de quimioterapia CHOP que consiste en ciclofosfamida , hidroxidaunorrubicina (también denominada doxorrubicina o adriamicina), oncovina (también denominada vincristina) y un corticosteroide (es decir, prednisona o prednisolona ) más el agente de inmunoterapia con anticuerpos monoclonales , Rituximab. Este régimen inmunoquimioterapéutico ha logrado una tasa de supervivencia general a los 3 años del 81%; esta tasa de supervivencia general utilizando CHOP antes de que se añadiera Retuximab al régimen fue solo del 33%. Sin embargo, pueden ocurrir reacciones altamente tóxicas al Rituximab, como insuficiencia pulmonar, y requerir retrasar o interrumpir el uso de este fármaco. Los regímenes de quimioterapia de dosis alta seguidos de trasplante autólogo de células madre han ofrecido una mejoría clínica similar a la encontrada con CHOP más Rituximabn. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de pacientes con IVBCL son lo suficientemente jóvenes y saludables como para recibir este régimen. [5] El metotrexato intravenoso puede ser un complemento útil al régimen de rituximab-CHOP en individuos con afectación del sistema nervioso central. [18] [19]
La variante cutánea, que comprende un pequeño porcentaje de todos los casos de IVBCL, se presenta casi exclusivamente en mujeres y en individuos más jóvenes (edad media de 59 años) que la variante clásica (edad media de 72 años). [5] Los individuos presentan lesiones que están exclusiva o en gran medida confinadas a la piel. [2] Las características clínicas de estas lesiones son similares a las descritas en la sección sobre Presentación de la variante clásica. Los individuos con la variante cutánea pueden tener síntomas sistémicos, pero esto ocurre con menos frecuencia (30% de los casos) que aquellos con la variante clásica (45% de los casos). En general, los pacientes con la variante cutánea están en mucho mejor forma física que aquellos con otras formas de IVBCL y tienen un mejor pronóstico a largo plazo. [5]
El diagnóstico de la variante cutánea de la IVL depende del hallazgo del cuadro patológico en la piel, tal como se describe para la variante clásica, excepto que las lesiones se presentan exclusiva o predominantemente en la piel. Lo ideal es que estos hallazgos patológicos se encuentren en más de un sitio de la piel. [5] Sin embargo, la afectación cutánea se detecta con frecuencia en un solo sitio, como las lesiones hipervasculares de los hemangiomas en cereza y los angiolipomas . [20]
Históricamente, los individuos con la variante cutánea sobreviven significativamente más tiempo que aquellos con la variante clásica (supervivencia global a los 3 años 56% versus 22%). La intervención temprana en la variante cutánea parecería ser altamente deseable. [5] Prácticamente todos los informes sobre el tratamiento de la variante cutánea se realizaron antes de que se usara Rituximab para tratar la IVL. Históricamente, los pacientes con enfermedad localizada obtuvieron una remisión prolongada con la terapia CHOP convencional. Sin embargo, los individuos con lesiones cutáneas únicas fueron sobrevivientes a largo plazo: cuando se trataron solo con radioterapia o extirpación quirúrgica, estos pacientes con una sola lesión tuvieron remisiones prolongadas tanto en el diagnóstico inicial como después de la recaída. En contraste, los pacientes con lesiones múltiples tuvieron un pronóstico mucho peor después del tratamiento con CHOP: tuvieron una respuesta objetiva en el 86% de los casos, pero no obstante, la mayoría recayó dentro de un año de tratamiento y solo unos pocos se manejaron con éxito con quimioterapia de rescate. [21] Rituximab puede mejorar esta última situación. [ cita requerida ]
La variante asociada al síndrome hemofagocítico de IVBCL es una variante muy rara de IVBCL. Su nombre anterior, linfoma intravascular de células B grandes, variante asiática, fue cambiado recientemente a su nombre actual por la Organización Mundial de la Salud, 2016. A diferencia de las variantes clásica y cutánea, la variante asociada al síndrome hemofagocítico se presenta con el síndrome hemofagocítico . Este síndrome se caracteriza por afectación de la médula ósea, reducción del número de plaquetas sanguíneas circulantes [5] , así como niveles reducidos de otras células sanguíneas circulantes [22] y agrandamiento del hígado y el bazo. Con menor frecuencia, también se asocia con hemofagocitosis manifiesta (es decir, la ingestión por histiocitos no malignos de glóbulos rojos , glóbulos blancos , plaquetas y sus células precursoras que se encuentra más comúnmente en la médula ósea y otros tejidos. [5] El síndrome a menudo refleja una secreción excesiva de citocinas inflamatorias y una inflamación sistémica grave similar a la observada en el síndrome de tormenta de citocinas . [2] En general, los individuos presentan una enfermedad de progresión rápida (tiempo medio desde el inicio hasta el diagnóstico ~ 4 semanas, rango 2-12 semanas). [12] Los pacientes a menudo están extremadamente enfermos [12] y experimentan fallas orgánicas múltiples. [2]
El diagnóstico del linfoma intravascular de células B grandes, variante asociada al síndrome hemofagocítico, depende de que el individuo presente hallazgos clínicos y de laboratorio compatibles con el síndrome hemofagocítico (ver sección anterior) y de la histología de los tejidos biopsiados de la médula ósea, el bazo, el hígado, el cerebro u otro órgano que los hallazgos clínicos y/o de laboratorio sugieran que están involucrados en la enfermedad. Su histología se describe en la sección Diagnóstico de la variante clásica, pero también incluye la presencia de hemofagocitosis, es decir, la ingestión de glóbulos rojos y/u otras células sanguíneas maduras e inmaduras. [5] La hemofagocitosis también se puede encontrar en sitios extraídos de las lesiones intravasculares, como el líquido cefalorraquídeo en pacientes con compromiso del sistema nervioso central. [22]
Antes del uso de rituximab, los individuos con esta variante generalmente seguían un curso fatal rápido (es decir, semanas o meses) incluso cuando eran tratados con el régimen CHOP. Sin embargo, la adición de rituximab al régimen CHOP parece haber mejorado el tratamiento de esta enfermedad. El metotrexato intravenoso puede ser una adición útil al régimen de rituximab-CHOP en individuos con afectación del sistema nervioso central. [18] [19]
Tres estudios han examinado mutaciones genéticas y anomalías en la expresión genética en IVNK/TL. Un estudio retrospectivo de 25 pacientes identificó numerosas anomalías genéticas, incluidas alteraciones de empalme específicas del tumor en oncogenes y genes supresores de tumores como HRAS , MDM2 y VEGFA, así como mutaciones de terminación prematura o pérdidas del número de copias en un total de 15 genes reguladores de empalme como SF3B5 y TNPO3 . [23] Un estudio de dos pacientes con IVNKL identificó mutaciones en genes que producen proteínas histonas ( HIST1H2BE , HIST1H2BN y H3F3A ), el gen de la histona desacetilasa , HDAC5 , dos genes que producen proteínas helicasa ( WRN y DDX3X ), dos genes que producen enzimas relacionadas con la metilación del ADN ( TET2 y DNMT1 ) y un gen en la familia SWI/SNF de genes de remodelación de la cromatina , ARID1A . [24] En un tercer estudio de un solo paciente, el análisis del número de copias identificó alteraciones de los genes impulsores en los genes ARID1B , HACE1 y SMAD4 y la ganancia del gen SOX2 . [8] Si bien se necesitan más estudios antes de poder sacar conclusiones, una o más de estas anomalías genéticas pueden contribuir al desarrollo y/o progresión de IVNK/TL. [ cita requerida ]
Las células NK y T malignas que se acumulan dentro de los vasos sanguíneos de individuos con IVNK/TL generalmente están infectadas con el virus de Epstein-Barr (VEB). Esto sugiere que la mayoría de los casos de IVNK/TL son ejemplos de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y, al igual que estas enfermedades, están impulsadas por el VEB. [8] Alrededor del 95% de la población mundial está infectada con el VEB. Durante la infección inicial, el virus puede causar mononucleosis infecciosa , solo síntomas no específicos menores o ningún síntoma . Independientemente de esto, el virus entra en una fase de latencia y el individuo infectado se convierte en portador asintomático de por vida del VEB. Semanas, meses, años o décadas después, un pequeño porcentaje de estos portadores desarrollan una enfermedad linfoproliferativa asociada al VEB, [25] [26] incluyendo en casos extremadamente raros IVNK/TL. [8] Se sabe que el VEB infecta a las células NK y T, expresa algunos de sus genes que promueven la supervivencia y proliferación de las células que infecta y, por lo tanto, causa varios y mucho más comunes linfomas de células NK y T. [27] Parece probable que el virus actúe de manera similar para causar IVNK/TL. [8] IVNK/TL puede diferir de los otros tipos de linfomas de células NK y T que produce el VEB porque sus células NK y T y las células endoteliales cercanas tienen defectos en la expresión de las proteínas necesarias para que las células NK/T pasen a través del endotelio y hacia los tejidos circundantes (ver la sección anterior sobre la fisiopatología del IVBCL). [28]
Las personas (rango de edad de 23 a 81 años [8] ) con IVNK/TL suelen tener una enfermedad de progresión rápida. Comúnmente presentan lesiones cutáneas, con menos frecuencia síntomas debidos a la afectación del sistema nervioso central y, en una minoría de los casos, síntomas debidos a la afectación de la médula ósea, el hígado, los riñones, los ovarios y/o el cuello uterino . [1] A menudo muestran signos de una enfermedad diseminada, como fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos , artralgias , ictericia , disminución del número de glóbulos rojos , glóbulos blancos y/o plaquetas circulantes , afectación de la médula ósea determinada por biopsia y signos/síntomas de afectación de múltiples órganos. [8]
El diagnóstico de IVNK/TL depende de la obtención de hallazgos histológicos en la piel y/u otro tejido afectado que se asemejan a los observados en IVBCL excepto que los linfocitos malignos no son células B sino más bien: 1) células NK como lo demuestra su expresión de proteínas marcadoras selectivas de células NK (por ejemplo, CD3e , CD2 , CD30 , CD43 , CD56 y/o CD79 ), expresión de enzimas unidas a gránulos (por ejemplo, granzima B ), [8] y expresión de proteínas EBV (por ejemplo, proteína de membrana latente del virus de Epstein-Barr 1 [8] y ARN pequeños producidos por EBV [1] ); pero no la expresión de proteínas marcadoras de células B (por ejemplo, CD20 , CD79a y Pax5 ) o células T citotóxicas; [8] y 2) linfoma de células T citotóxico, como se evidencia por la expresión de las células neoplásicas de proteínas correceptoras de células T (por ejemplo, CD3 , CD4 y/o CD8 ), así como proteínas marcadoras de EBV y/o ARN pequeños, pero generalmente no proteínas marcadoras de células B o células NK. [9]
Los pacientes con IVNK/TL han sido tratados con varios regímenes de quimioterapia , particularmente CHOP o, con menor frecuencia, hyperCVAD . Algunos pacientes raros han sido tratados con quimioterapia seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas o quimioterapia más un inhibidor del proteasoma , bortezomib . En general, los pacientes han respondido mal al tratamiento, tienen tiempos de supervivencia cortos (es decir, hasta 12 meses) independientemente del régimen de quimioterapia utilizado. [8] [9] [29] [30] El rituximab no se dirige a las células NK o T y, por lo tanto, no se usa para tratar IVNK/TL. [ cita requerida ]