El LGD-4033 , también conocido por el nombre de código de desarrollo VK5211 y por el nombre de mercado negro Ligandrol , es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) que está en desarrollo para el tratamiento de la atrofia muscular en personas con fractura de cadera . [5] También estaba en desarrollo para el tratamiento de la caquexia , el hipogonadismo y la osteoporosis , pero se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [5] Se ha informado que el LGD-4033 mejora de forma dependiente de la dosis la masa corporal magra y la fuerza muscular en ensayos clínicos preliminares , pero aún se está desarrollando y no ha sido aprobado para uso médico. [5] [6] [7] [8] El fármaco se toma por vía oral . [1] [2]
Los posibles efectos secundarios conocidos de LGD-4033 incluyen dolor de cabeza , boca seca , cambios lipídicos adversos como disminución de los niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) , cambios en las concentraciones de hormonas sexuales como disminución de los niveles de testosterona , enzimas hepáticas elevadas y toxicidad hepática . [9] [1] [10] [3] [2] [11] [6] El potencial de LGD-4033 y otros SARM para producir masculinización no está caracterizado en gran medida y, por lo tanto, se desconoce. [3] LGD-4033 es un SARM no esteroideo que actúa como agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos y esteroides anabólicos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [10] Sin embargo, muestra disociación del efecto entre los tejidos en estudios preclínicos , con efectos agonistas y anabólicos en el músculo y el hueso y efectos parcialmente agonistas o antagónicos en la glándula prostática . [12] [3] [13]
El LGD-4033 se describió por primera vez en 2010. [12] [4] Se ha estudiado menos clínicamente que otros SARM como el enobosarm , y solo se han realizado y notificado unos pocos ensayos clínicos pequeños. [14] [11] [9] [2] [8] El LGD-4033 aún no ha completado el desarrollo clínico ni ha sido aprobado para ningún uso. [5] [10] [3] A partir de 2023, se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la fractura de cadera y la atrofia muscular . [5] El LGD-4033 fue desarrollado por Ligand Pharmaceuticals y ahora está siendo desarrollado por Viking Therapeutics. [5]
Aparte de su desarrollo como un posible fármaco farmacéutico , el LGD-4033 está en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje [15] y se vende con fines de mejora física y del rendimiento por proveedores de Internet del mercado negro. [3] [9] El LGD-4033 se utiliza a menudo en estos contextos en dosis que superan con creces las evaluadas en ensayos clínicos, con una eficacia y seguridad desconocidas . [3] [9] Muchos productos vendidos en línea que supuestamente son LGD-4033 no contienen ninguno o contienen otras sustancias no relacionadas. [3] [16] Las redes sociales han desempeñado un papel importante a la hora de facilitar el uso no médico generalizado de los SARM. [17]
El LGD-4033 no está aprobado para ningún uso médico y no está disponible como medicamento farmacéutico autorizado a partir de 2023. [5] [10] [3]
Los efectos secundarios de LGD-4033 pueden incluir dolor de cabeza y sequedad de boca . [9] Se ha descubierto que LGD-4033 disminuye de forma dosis-dependiente los niveles de testosterona total , testosterona libre , hormona folículo estimulante (FSH), globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), colesterol HDL y triglicéridos , mientras que no afecta los niveles de hormona luteinizante (LH), colesterol total , colesterol LDL o antígeno prostático específico (PSA). [3] [2] Debido a la disminución de la proporción de colesterol HDL a colesterol LDL, LGD-4033 podría teóricamente aumentar el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular . [18]
En los pocos ensayos clínicos realizados hasta el momento, no se han informado enzimas hepáticas elevadas , como niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT), con LGD-4033. [6] [9] Sin embargo, se han publicado múltiples informes de casos de hepatotoxicidad con LGD-4033 en el contexto de uso no médico. [11] [6] [9] [19]
El LGD-4033 y otros SARM no están caracterizados en gran medida en términos de su potencial para producir efectos masculinizantes , por ejemplo en mujeres. [3] Además, se desconocen los efectos y la seguridad de dosis altas de LGD-4033 y otros SARM, que a menudo se utilizan en contextos no médicos. [3] Existen informes anecdóticos de masculinización con SARM del mercado negro en mujeres en foros en línea. [17]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) afirma que "la toxicidad hepática, los efectos adversos sobre los niveles de lípidos en sangre y el potencial de aumentar el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular" se encuentran entre los posibles efectos adversos para la salud de los SARM, incluido el LGD-4033. [20]
El LGD-4033 se ha evaluado en ensayos clínicos en dosis únicas que van desde 0,1 a 22 mg y en dosis repetidas que van desde 0,1 a 2 mg/día durante 3 a 12 semanas. [11] El fármaco que se vende a través de proveedores del mercado negro de Internet y se utiliza con fines no médicos suele tomarse en dosis mucho más altas que las utilizadas en ensayos clínicos de dosis repetidas (p. ej., 5 a 10 mg/día), con efectos adversos y riesgos desconocidos. [3] [9] [11]
LGD-4033 es un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), o un agonista mixto selectivo de tejidos o agonista parcial del receptor de andrógenos (AR). [10] Este receptor es el objetivo biológico de los andrógenos endógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) y de los esteroides anabólicos sintéticos como la nandrolona y la oxandrolona . [21] [22] [23] LGD-4033 muestra una alta afinidad y selectividad por el AR, con un valor de afinidad (K i ) de 0,9 nM. [12] [3] [13] No interactuó significativamente con el receptor de progesterona , el receptor de glucocorticoides o el receptor de mineralocorticoides (todos Ki > 4000 nM), mientras que no se evaluó el receptor de estrógeno α . [13] En términos de actividad transcripcional in vitro en el AR, la eficacia (E max ) de LGD-4033 fue de 132% a 133% y su CE 50 fue de 3,6 a 4,4 nM. [12] [13] El AR se expresa ampliamente en tejidos de todo el cuerpo, incluyendo la glándula prostática , vesículas seminales , genitales , gónadas , piel , folículos pilosos , músculo , hueso , corazón , corteza suprarrenal , hígado , riñones y cerebro , entre otros. [22] [23] Se ha descubierto que LGD-4033 tiene diversos efectos mediados por AR como agonistas completos y agonistas parciales en diferentes tejidos, incluyendo una potente actividad agonista y anabólica en músculo y hueso y una actividad agonista parcial más débil en la glándula prostática y las glándulas sebáceas . [12] [3] [13] [24] [25]
El LGD-4033 ha demostrado una selectividad robusta para la estimulación del músculo elevador del ano en relación con la estimulación de la próstata en ratas. [12] En la dosis más alta evaluada en ratas macho castradas, el peso del elevador del ano aumentó a alrededor del 140% del de los controles gonadalmente intactos, mientras que el peso de la próstata solo aumentó a alrededor del 45% del de los controles intactos. [13] La selectividad tisular del LGD-4033 fue independiente de la concentración local del fármaco en el tejido, lo que sugiere que su selectividad era intrínseca. [12] [13] Los efectos estimulantes musculares del LGD-4033 también se han confirmado en humanos en ensayos clínicos preliminares. [10] [26] Los datos también permiten la comparación entre diferentes SARM y otros agonistas de AR. [10] [26] En un ensayo clínico de fase 1 en 76 hombres jóvenes sanos, 1 mg/día de LGD-4033 aumentó la masa corporal magra en 1,2 kg después de 3 semanas de tratamiento. [10] [26] [2] A modo de comparación, enobosarm , otro SARM, aumentó la masa corporal magra en 1,3 kg a una dosis de 3 mg/día después de 12 semanas en hombres ancianos sanos y mujeres posmenopáusicas. [2] [26] [27] Se concluyó que la dosis empleada de LGD-4033 produjo aumentos similares en la masa corporal magra en comparación con enobosarm a pesar de un período de tratamiento sustancialmente más corto. [2] En un ensayo clínico de fase 2 en 108 mujeres y hombres con fractura de cadera , LGD-4033 aumentó la masa corporal magra en un 4,8% a 0,5 mg/día, un 7,2% a 1 mg/día y un 9,1% a 2 mg/día después de 12 semanas de tratamiento. [8] A modo de comparación, la masa corporal magra con enobosarm 3 mg/día después del mismo período de tiempo de 12 semanas aumentó aproximadamente un 0,30 % con 0,1 mg/día, un 0,40 % con 0,3 mg/día, un 1,2 % con 1 mg/día y un 3,1 % con 3 mg/día, y solo el último cambio logró significación estadística . [27] En relación con los SARM, se ha descubierto que las dosis suprafisiológicas de testosterona (300–600 mg/semana de enantato de testosterona intramuscular) durante períodos de tiempo similares, como 20 semanas, dan como resultado ganancias de masa corporal magra de 5 a 8 kg en hombres jóvenes sanos. [28] [3] [29]
Además de la selectividad para el músculo y el hueso sobre la glándula prostática, los investigadores de Ligand Pharmaceuticals también han declarado que LGD-4033 ha reducido la fuerza en las glándulas sebáceas . [12] [4] También se ha informado de una actividad reducida en la estimulación de la formación de las glándulas sebáceas, a aproximadamente el 30 al 50% de la producida por DHT en dosis con potencia anabólica similar en ratas, para ciertos otros SARM, como los agentes esteroides TFM-4AS-1 y MK-0773 . [12] Además, se ha informado de que enobosarm y MK-0773 estimulan de forma limitada las glándulas sebáceas en pequeños estudios clínicos a corto plazo en mujeres. [30] [27] [31]
El LGD-4033 mostró una farmacocinética lineal o proporcional a la dosis en dosis de 0,1 a 1 mg/día durante 21 días de administración. [2] Los niveles de LGD-4033 fueron tres veces más altos el día 21 en comparación con el día 1, lo que indica una acumulación significativa con la administración repetida. [2] Los niveles medios del área bajo la curva de LGD-4033 el día 21 fueron 19 ng•día/mL a 0,1 mg/día, 85 ng•día/mL a 0,3 mg/día y 238 ng•día/mL a 1 mg/día. [2] La vida media de eliminación del LGD-4033 es de 24 a 36 horas. [3] [2] [4] También se han realizado estudios farmacocinéticos del LGD-4033 con fines de detección del dopaje . [32] [33] [34] [35]
El LGD-4033 es un SARM no esteroide con una estructura central de pirrolidinil - benzonitrilo y también se lo conoce como SARM de quinolina o quinolinona . [3] [12] El LG121071 (LGD-121071), una quinolina tricíclica , fue el compuesto predecesor del LGD-4033. [10] La estructura química del LGD-4033 no se había revelado hasta 2013. [12] [26] El LGD-4033 a veces se ha confundido con otros SARM de Ligand Pharmaceuticals estructuralmente relacionados, incluidos el LGD-2226 , el LGD-2941 y el LGD-3303 , [10] [5] pero es un compuesto diferente de estos agentes. [12] [10]
LGD-4033 es un compuesto de molécula pequeña ( peso molecular = 338,3 g/mol) y altamente lipofílico ( log P previsto = 3,6–3,7) . [36] [37]
El predecesor de LGD-4033, LG121071 (LGD-121071), fue descubierto por Ligand Pharmaceuticals y se describió por primera vez en la literatura en enero de 1999. [10] [38] Fue el primer agonista del receptor de andrógenos no esteroideo activo por vía oral que se descubrió. [39] [38] LG121071 es un derivado de quinolina tricíclico y es estructuralmente distinto de los SARM de arilpropionamida como la andarina y el enobosarm (ostarina). [39] LGD-2226 , un SARM de quinolina bicíclico , fue desarrollado posteriormente por Ligand Pharmaceuticals y TAP Pharmaceuticals en 2001. [39] Otros SARM de quinolina, como LGD-2941 y LGD-3303 , también fueron desarrollados posteriormente por Ligand Pharmaceuticals antes del desarrollo de LGD-4033. [12] [40]
LGD-4033 fue desarrollado por Ligand Pharmaceuticals y se describió por primera vez en la literatura en 2010. [5] [12] [4] Sobre la base de un perfil preclínico favorable , los ensayos clínicos de fase 1 de LGD-4033 comenzaron en 2009. [12] Los resultados de un ensayo clínico de fase 1 de dosis única se publicaron como resumen de conferencia en 2010 y los hallazgos de un ensayo de fase 1 de dosis múltiples se publicaron como artículo de revista en 2013. [11] [1] [4] [2] También se realizó un tercer ensayo de fase 1. [6] [14] Para 2012, Ligand Pharmaceuticals estaba preparando un ensayo de fase 2 de LGD-4033 para el tratamiento del desgaste muscular relacionado con la caquexia por cáncer , la rehabilitación aguda (p. ej., fractura de cadera ) y la enfermedad aguda . [12] [1] El 22 de mayo de 2014, Viking Therapeutics obtuvo la licencia de los derechos de desarrollo de LGD-4033 de Ligand Pharmaceuticals y tenía la intención de avanzar el compuesto a ensayos clínicos de etapa media a avanzada. [10] El estudio de fase 2 de LGD-4033 para el desgaste muscular se inició finalmente en noviembre de 2016 [41] y se completó con resultados informados en 2017 y 2018. [14] [10] [8] A marzo de 2023, LGD-4033 (VK5211) continúa en desarrollo por Viking Therapeutics y continúa en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la atrofia muscular y la fractura de cadera. [5]
En los Estados Unidos, LGD-4033 es un nuevo fármaco en investigación y no está aprobado para ningún uso médico. [5]
Aunque no es un fármaco aprobado, el LGD-4033 (Ligandrol) se ha vendido en el mercado negro en países donde está clasificado como una sustancia ilegal. [42] [43] Junto con el enobosarm (ostarina; GTx-024, S-22), la andarina (GTx-007; S-4) y el vosilasarm (RAD140; "testolona"), el LGD-4033 es uno de los SARM de uso no médico más populares y comunes. [9] [44] Muchos productos vendidos en línea que supuestamente son LGD-4033 no contienen ninguno o contienen otras sustancias no relacionadas, y las dosis también suelen no ser las indicadas en las etiquetas. [3] [16] Las redes sociales han desempeñado un papel importante a la hora de facilitar el uso no médico generalizado de los SARM. [17]
El 23 de octubre de 2017, la FDA advirtió a una empresa de suplementos nutricionales de Missouri llamada Infantry Labs de que la distribución de dos de sus productos violaba la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . Una de las sustancias era LGD-4033. La empresa publicitó como beneficios de la LGD-4033: "aumentos de la masa corporal magra y disminución de la grasa corporal" y "aumentos de la fuerza, el bienestar y las posibilidades de curación". La empresa etiquetó erróneamente como " suplementos dietéticos " lo que deberían haber sido " nuevos medicamentos " o " medicamentos recetados " y recibió instrucciones de documentar los pasos que tomaría para poner fin a la infracción. [20]
También el 23 de octubre de 2017, la FDA envió una carta de advertencia a una empresa de Nueva Jersey llamada Panther Sports Nutrition. El enfoque de marketing de la empresa para el producto era similar al del caso de Infantry Labs, y el producto se publicitaba como un "generador de masa" y un "agente para mejorar el físico". [45]
La LGD-4033 está en la lista de sustancias prohibidas de la Asociación Mundial Antidopaje (AMA) [15] y se ha encontrado en muestras de pruebas de drogas de algunos atletas. [46] Desde al menos junio de 2015, la LGD-4033 ha estado disponible a través de Internet. En ese mes, científicos alemanes propusieron una nueva prueba para detectar sus metabolitos presentes en la orina humana y sugirieron una expansión del régimen de la AMA. [47] La LGD-4033 se ha encontrado en muestras de la AMA y también en caballos de carrera. [48]
El 15 de marzo de 2014, el ciclista Christos Volikakis fue informado de un resultado analítico adverso en un nuevo análisis de una muestra de los Juegos Olímpicos de Río de Janeiro de 2016. Desde entonces, el atleta ha solicitado un análisis de la muestra B. [49]
En 2015, el mariscal de campo de los Florida Gators , Will Grier , fue suspendido por dar positivo en LGD-4033, una afirmación que la Universidad de Florida niega. [50]
En 2017, la NBA suspendió a Joakim Noah por veinte partidos por dar positivo en LGD-4033. [51]
En 2019, la nadadora australiana Shayna Jack dio positivo en la prueba de detección de LGD-4033. Ella niega haber consumido la sustancia a sabiendas. [52]
En agosto de 2019, se supo que la piragüista canadiense Laurence Vincent Lapointe dio positivo en la prueba de LGD-4033; la atleta niega haber tomado a sabiendas una sustancia prohibida que resultó en su suspensión de la competencia. La atleta comentó que el Centro de Entrenamiento del Equipo Nacional compró suplementos nutricionales para sus atletas y negó haber comprado o tomado suplementos nutricionales por su cuenta. [53] El 27 de enero de 2020, fue absuelta de todos los cargos. La sustancia se encontró en sus resultados debido a un intercambio de fluidos corporales con su novio, que tomó LGD-4033. [54]
En enero de 2020, el tenista chileno Nicolás Jarry dio positivo tanto para LGD-4033 como para estanozolol . En ese momento, protestó porque los multivitamínicos de Brasil que tomó por recomendación de un médico anónimo estaban contaminados. [55]
El 3 de septiembre de 2022, la velocista Nzubechi Grace Nwokocha fue suspendida provisionalmente por el uso de las sustancias prohibidas enobosarm y LGD-4033 [56] por la Unidad de Integridad del Atletismo (AIU).
El 23 de enero de 2024, la NBA suspendió a Tristan Thompson por 25 partidos por dar positivo en ibutamoren y LGD-4033. [57]
El 12 de marzo de 2024, la jugadora de curling Briane Harris fue suspendida provisionalmente por hasta cuatro años tras dar positivo en la prueba de LGD-4033. Ella lo niega después de que los agentes de control de dopaje le hicieran una prueba el 24 de enero y le notificaran su resultado positivo el 15 de febrero. Una segunda muestra, llamada muestra B, también confirmó el resultado positivo. Tiene previsto apelar la prohibición ante el Tribunal de Arbitraje Deportivo, argumentando que estuvo expuesta a la sustancia sin saberlo a través del contacto corporal. [58]
La administración oral de LGD-4033 a monos cynomolgus en dosis diarias que variaban de 0 a 75 mg/kg durante 13 semanas demostró un aumento significativo del peso corporal tanto en machos como en hembras. Después de 48 días, la prueba de la dosis de 75 mg/kg se detuvo debido a problemas de toxicidad , pero esto no afectó negativamente al desarrollo del fármaco ya que esta dosis es significativamente más alta que las dosis que se utilizan en un ensayo clínico de fase 2. [59]
Se han realizado y publicado dos ensayos clínicos de fase 1 de LGD-4033. [11] El primero fue un estudio de dosis única publicado como resumen de una conferencia en 2010 y el segundo fue un estudio de dosis múltiples publicado como artículo de revista en 2013. [11] [4] [2] El ensayo de fase 1 de dosis múltiples publicado en 2013 informó que LGD-4033 mejoró de forma dependiente de la dosis la masa corporal magra y la fuerza muscular en 76 hombres jóvenes sanos durante 21 días. [2] En general, fue bien tolerado en este estudio y no se informaron efectos adversos significativos. [2]
Un ensayo clínico de fase 2 , iniciado el 3 de noviembre de 2016, consistió en 108 mujeres y hombres que se recuperaban de una cirugía de fractura de cadera. [8] Los participantes del estudio aleatorizado recibieron placebo o dosis variables de LGD-4033 durante un período de 12 semanas, con una mejora de la masa corporal magra como criterio de valoración principal. [8] Otros criterios de valoración incluyeron resultados satisfactorios en términos de calidad de vida , seguridad y farmacocinética . [41] Este estudio se completó y los resultados se informaron en 2017 y 2018. [14] [10] [8] En el ensayo, LGD-4033 mejoró de forma dosis-dependiente la masa corporal magra y la fuerza muscular y se informó que era seguro y bien tolerado . [6] [7] [8] La masa corporal magra ajustada al placebo aumentó un 4,8% a 0,5 mg/día, un 7,2% a 1 mg/día y un 9,1% a 2 mg/día después de 12 semanas. [8]
A partir de 2023, LGD-4033 ha sido menos estudiado que otros SARM como enobosarm , y solo se han realizado e informado tres pequeños ensayos clínicos de fase 1 y un ensayo de fase 2, o un total de cuatro estudios clínicos. [14] [11] [9] [2] [8]
LGD-4033 es un potente SARM que se une al receptor de andrógenos humano con Kd = 0,9 nM. En modelos animales, tiene efectos anabólicos sobre el músculo esquelético y el hueso, pero respeta la próstata, las glándulas sebáceas y los genitales femeninos. En un ensayo de fase I, doble ciego, controlado con placebo y realizado por primera vez en humanos, se administraron dosis orales únicas ascendentes de LGD-4033 que oscilaban entre 0,1 mg y 22 mg a machos sanos. El LGD4033 fue seguro y bien tolerado hasta la dosis más alta probada, sin que se notificaran efectos adversos graves. El LGD-4033 mostró una exposición sistémica sostenida y proporcional a la dosis (AUC0-48 h: 24 a 7000 ng. h/mL para dosis de 0,1 y 22 mg, respectivamente). La semivida de eliminación (t1/2) fue de 31 h, lo que indica que el LGD-4033 es apto para una dosificación una vez al día. Se realizaron estudios de farmacocinética y farmacodinámica en ratas orquiectomizadas (ORDX), un modelo de acción de los andrógenos, para determinar el nivel de exposición eficaz del LGD-4033. Se utilizaron minibombas subcutáneas para imitar el t1/2 diez veces más largo en humanos frente a ratas. Una dosis que produjo un AUC de 80 ng. h/mL restauró la masa muscular atrofiada de ratas ORDX al nivel eugonadal (un aumento del 270 % en el peso del músculo elevador del ano con LGD-4033 frente al vehículo) y redujo el nivel elevado de hormona luteinizante de ratas ORDX en un 98 %. El rango de eficacia previsto por el modelo preclínico se alcanzará con dosis diarias repetidas de aproximadamente 0,25 mg en humanos. Conclusión: LGD-4033 es un posible nuevo tratamiento bien tolerado y altamente específico para los tejidos para la sarcopenia (p. ej., caquexia por cáncer o ancianos frágiles) y la osteoporosis, que se prevé que sea eficaz con dosis orales diarias bajas. Se está realizando un estudio multidosis de fase I.
Se han desarrollado otras moléculas, incluida la LGD-4033, que aumentó la masa muscular y la fuerza en hombres sanos después de 3 semanas (Basaria et al. 2013) [...] Recientemente, un ensayo de fase 2 sobre el agente VK211 demostró aumentos dependientes de la dosis en la masa corporal magra y mejoras en el rendimiento físico en pacientes que habían sufrido una fractura de cadera (Ristic et al. 2018). Si bien los SARM son muy prometedores como agentes anabólicos que pueden ofrecer una terapia eficaz para la osteosarcopenia, se desconocen los efectos secundarios a largo plazo de estos agentes, los estudios son generalmente pequeños y de corta duración. La regulación de estos productos plantea inmensos desafíos con su alta aceptación en el mercado negro y a través de Internet como agentes para mejorar el rendimiento y el desarrollo corporal, lo que puede eclipsar su posible aplicación generalizada en los trastornos del envejecimiento.
Introducción Las fracturas de cadera son una de las principales causas de discapacidad y morbilidad en las personas mayores. Después de la fractura, un mayor estado catabólico a menudo conduce a la pérdida de músculo, lo que puede afectar el equilibrio y la resistencia, aumentando potencialmente el riesgo de lesiones adicionales. Se ha demostrado que los esteroides anabólicos mejoran la masa muscular en ciertos entornos. Los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) podrían ser igualmente efectivos en pacientes mayores que han sufrido pérdida muscular después de una fractura de cadera, al tiempo que evitan potencialmente los efectos secundarios no deseados asociados con los agentes anabólicos de acción amplia. VK5211 es un nuevo SARM no esteroide disponible por vía oral que ha demostrado mejorar la masa muscular y la densidad mineral ósea en modelos animales. En humanos, un estudio previo de fase 1 demostró aumentos en la masa corporal magra después de 21 días de dosificación. Propósito Se realizó un estudio de 12 semanas para evaluar la seguridad y eficacia de VK5211 en pacientes que habían sufrido una fractura de cadera. Métodos Se realizó un ensayo de fase 2 internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico para evaluar VK5211 en pacientes que se recuperaban de una fractura de cadera. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis diarias orales de VK5211 de 0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg o placebo durante 12 semanas. El criterio de valoración principal evaluó el cambio desde el inicio en la masa corporal magra, menos la cabeza, en pacientes que recibieron VK5211 en comparación con placebo. Los criterios de valoración secundarios y exploratorios incluyeron cambios en la masa magra apendicular, la densidad ósea y el rendimiento funcional. Resultados Se aleatorizó un total de 108 pacientes (83 mujeres, 25 hombres; edad media 77). Los pacientes que recibieron VK5211 demostraron aumentos significativos en la masa corporal magra, menos la cabeza, después de 12 semanas. Los aumentos ajustados al placebo fueron del 4,8 % con 0,5 mg, del 7,2 % con 1,0 mg y del 9,1 % con 2,0 mg (p < 0,005 para cada uno). Las proporciones de pacientes que experimentaron al menos un aumento de 2,0 kg fueron 14% con placebo, 57% con 0,5 mg, 65% con 1,0 mg y 81% con 2,0 mg (p < 0,01 para cada uno). Los pacientes que recibieron VK5211 demostraron una mejoría en ciertas medidas de rendimiento funcional, incluida la prueba de caminata de 6 minutos y la batería corta de rendimiento físico (estos puntos finales no fueron potenciados para la significación). Las tasas de eventos adversos fueron similares en las cohortes que recibieron VK5211 en comparación con placebo, y no se observaron eventos adversos graves relacionados con el fármaco en los pacientes tratados con VK5211. Conclusión VK5211 fue bien tolerado y produjo mejoras en la masa corporal magra en pacientes con fractura de cadera después de 12 semanas de dosificación. Se justifica una evaluación adicional en este contexto.
En las dosis que se han probado, los SARM de primera generación inducen ganancias modestas en la masa corporal magra en voluntarios sanos, que no se acercan a las ganancias mucho mayores en la masa muscular esquelética informadas con dosis suprafisiológicas de testosterona. Las modestas ganancias de 1,0 a 1,5 kg en masa libre de grasa con los SARM de primera generación durante 4 a 6 semanas deben contrastarse con las ganancias de 5 a 7 kg en masa libre de grasa con dosis de 300 y 600 mg de enantato de testosterona. Sin embargo, es posible que la próxima generación de moléculas SARM tenga mayor potencia y selectividad que los SARM de primera generación.
La administración del agonista de GnRH más dosis graduadas de testosterona resultó en concentraciones medias mínimas de testosterona de 253, 306, 542, 1345 y 2370 ng/dl en las dosis de 25, 50, 125, 300 y 600 mg, respectivamente. La masa libre de grasa aumentó de forma dependiente de la dosis en los hombres que recibieron 125, 300 o 600 mg de testosterona semanalmente (cambio +3,4, 5,2 y 7,9 kg, respectivamente). Los cambios en la masa libre de grasa fueron altamente dependientes de la dosis de testosterona (P = 0,0001) y se correlacionaron con el logaritmo de las concentraciones de testosterona (r = 0,73, P = 0,0001).