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Biomarcador de cáncer

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Preguntas que pueden responderse con biomarcadores

Un biomarcador de cáncer se refiere a una sustancia o proceso que es indicativo de la presencia de cáncer en el cuerpo. Un biomarcador puede ser una molécula secretada por un tumor o una respuesta específica del cuerpo a la presencia de cáncer. Los biomarcadores genéticos , [1] epigenéticos , [2] proteómicos , [3] glucómicos , [4] y de imágenes se pueden utilizar para el diagnóstico, el pronóstico y la epidemiología del cáncer. Idealmente, estos biomarcadores se pueden analizar en biofluidos recolectados de forma no invasiva, como sangre o suero. [5]

El cáncer es una enfermedad que afecta a la sociedad a nivel mundial. Al realizar pruebas de biomarcadores, se puede realizar un diagnóstico temprano para prevenir muertes.

Si bien existen numerosos desafíos para trasladar la investigación de biomarcadores al espacio clínico; ya se han utilizado en algún momento una serie de biomarcadores basados ​​en genes y proteínas en la atención al paciente; incluyendo, AFP ( cáncer de hígado ), BCR-ABL ( leucemia mieloide crónica ), BRCA1 / BRCA2 ( cáncer de mama / ovario ), BRAF V600E ( melanoma / cáncer colorrectal ), CA-125 (cáncer de ovario), CA19.9 ( cáncer de páncreas ) ), CEA (cáncer colorrectal), EGFR ( carcinoma de pulmón de células no pequeñas ), HER-2 (cáncer de mama), KIT ( tumor del estroma gastrointestinal ), PSA (antígeno prostático específico) ( cáncer de próstata ), S100 (melanoma), y muchos otros. [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Se ha informado que las proteínas mutantes detectadas mediante el monitoreo de reacciones seleccionadas (SRM) son los biomarcadores más específicos. para los cánceres porque sólo pueden provenir de un tumor existente. [16] Alrededor del 40% de los cánceres se pueden curar si se detectan a tiempo mediante exámenes. [17]

Definiciones de biomarcadores de cáncer

Las organizaciones y publicaciones varían en su definición de biomarcador . En muchas áreas de la medicina, los biomarcadores se limitan a proteínas identificables o mensurables en la sangre o la orina . Sin embargo, el término se utiliza a menudo para cubrir cualquier propiedad molecular, bioquímica, fisiológica o anatómica que pueda cuantificarse o medirse.

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI), en particular, define un biomarcador como: “Una molécula biológica que se encuentra en la sangre, otros fluidos corporales o tejidos y que es un signo de un proceso normal o anormal, o de una afección o enfermedad. Se puede usar un biomarcador para ver qué tan bien responde el cuerpo a un tratamiento para una enfermedad o afección. También llamado marcador molecular y molécula distintiva." [18]

En la investigación y la medicina del cáncer, los biomarcadores se utilizan principalmente de tres formas: [19]

  1. Para ayudar a diagnosticar afecciones, como en el caso de identificar cánceres en etapa temprana (diagnóstico)
  2. Para pronosticar qué tan agresiva es una condición, como en el caso de determinar la capacidad de un paciente para evolucionar en ausencia de tratamiento (pronóstico)
  3. Para predecir qué tan bien responderá un paciente al tratamiento (predictivo)

Papel de los biomarcadores en la investigación y la medicina del cáncer.

Usos de biomarcadores en la medicina del cáncer.

Evaluación de riesgos

Los biomarcadores del cáncer, en particular los asociados con mutaciones genéticas o alteraciones epigenéticas , a menudo ofrecen una forma cuantitativa de determinar cuándo los individuos están predispuestos a tipos particulares de cáncer. Ejemplos notables de biomarcadores de cáncer potencialmente predictivos incluyen mutaciones en los genes KRAS , p53 , EGFR , erbB2 para el cáncer colorrectal , esofágico , hepático y pancreático ; mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 para el cáncer de mama y de ovario ; metilación anormal de los genes supresores de tumores p16 , CDKN2B y p14ARF para el cáncer de cerebro ; hipermetilación de MYOD1 , CDH1 y CDH13 para el cáncer de cuello uterino ; e hipermetilación de p16 , p14 y RB1 , para el cáncer oral . [20]

Diagnóstico

Los biomarcadores del cáncer también pueden resultar útiles para establecer un diagnóstico específico. Este es particularmente el caso cuando es necesario determinar si los tumores son de origen primario o metastásico . Para hacer esta distinción, los investigadores pueden comparar las alteraciones cromosómicas encontradas en las células ubicadas en el sitio del tumor primario con las que se encuentran en el sitio secundario. Si las alteraciones coinciden, el tumor secundario puede identificarse como metastásico; mientras que si las alteraciones difieren, el tumor secundario puede identificarse como un tumor primario distinto. [21] Por ejemplo, las personas con tumores tienen niveles altos de ADN tumoral circulante (ADNct) debido a las células tumorales que han pasado por apoptosis. [22] Este marcador tumoral se puede detectar en la sangre, la saliva o la orina. [17] Recientemente se ha cuestionado la posibilidad de identificar un biomarcador eficaz para el diagnóstico temprano del cáncer, a la luz de la alta heterogeneidad molecular de los tumores observada en los estudios de secuenciación de próxima generación. [23]

Pronóstico y predicciones de tratamiento.

Otro uso de los biomarcadores en la medicina del cáncer es el pronóstico de enfermedades , que tiene lugar después de que a un individuo se le ha diagnosticado cáncer. En este caso, los biomarcadores pueden resultar útiles para determinar la agresividad de un cáncer identificado, así como su probabilidad de responder a un tratamiento determinado. En parte, esto se debe a que los tumores que exhiben biomarcadores particulares pueden responder a tratamientos vinculados a la expresión o presencia de ese biomarcador. Ejemplos de tales biomarcadores de pronóstico incluyen niveles elevados de inhibidor de metalopeptidasa 1 (TIMP1) , un marcador asociado con formas más agresivas de mieloma múltiple , [24] expresión elevada del receptor de estrógeno (ER) y/o del receptor de progesterona (PR) , marcadores asociados con una mejor supervivencia global en pacientes con cáncer de mama; [25] [26] La amplificación del gen HER2/neu , un marcador que indica que un cáncer de mama probablemente responderá al tratamiento con trastuzumab ; [27] [28] una mutación en el exón 11 del protooncogén c-KIT , un marcador que indica un tumor del estroma gastrointestinal (GIST), probablemente responderá al tratamiento con imatinib ; [29] [30] y mutaciones en el dominio tirosina quinasa de EGFR1 , un marcador que indica que el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) de un paciente probablemente responderá al tratamiento con gefitinib o erlotinib . [31] [32]

Farmacodinamia y farmacocinética.

Los biomarcadores del cáncer también se pueden utilizar para determinar el régimen de tratamiento más eficaz para el cáncer de una persona en particular. [33] Debido a las diferencias en la composición genética de cada persona, algunas personas metabolizan o cambian la estructura química de las drogas de manera diferente. En algunos casos, la disminución del metabolismo de ciertos medicamentos puede crear condiciones peligrosas en las que se acumulan altos niveles del medicamento en el cuerpo. Como tal, las decisiones sobre la dosificación de medicamentos, en particular los tratamientos contra el cáncer, pueden beneficiarse de la detección de dichos biomarcadores. Un ejemplo es el gen que codifica la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMPT) . [34] Las personas con mutaciones en el gen TPMT no pueden metabolizar grandes cantidades del medicamento contra la leucemia , mercaptopurina , lo que potencialmente causa una caída fatal en el recuento de glóbulos blancos en dichos pacientes. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con mutaciones TPMT reciban una dosis más baja de mercaptopurina por razones de seguridad. [35]

Monitoreo de la respuesta al tratamiento

Los biomarcadores del cáncer también han demostrado su utilidad para controlar qué tan bien está funcionando un tratamiento a lo largo del tiempo. Se están realizando muchas investigaciones en esta área en particular, ya que los biomarcadores exitosos tienen el potencial de proporcionar una reducción significativa de costos en la atención al paciente, ya que las pruebas actuales basadas en imágenes, como la tomografía computarizada y la resonancia magnética para monitorear el estado del tumor, son altamente costosas. [36]

Un biomarcador notable que está atrayendo significativa atención es el biomarcador proteico S100 -beta en el seguimiento de la respuesta del melanoma maligno . En estos melanomas, los melanocitos , las células que producen pigmento en nuestra piel, producen la proteína S100-beta en altas concentraciones que dependen del número de células cancerosas. Por tanto, la respuesta al tratamiento se asocia con niveles reducidos de S100-beta en la sangre de dichos individuos. [37] [38]

De manera similar, investigaciones de laboratorio adicionales han demostrado que las células tumorales que sufren apoptosis pueden liberar componentes celulares como el citocromo c , nucleosomas , citoqueratina-18 escindida y E-cadherina . Los estudios han encontrado que estas macromoléculas y otras se pueden encontrar en circulación durante la terapia contra el cáncer, lo que proporciona una fuente potencial de métricas clínicas para monitorear el tratamiento. [36]

Reaparición

Los biomarcadores del cáncer también pueden ofrecer valor para predecir o monitorear la recurrencia del cáncer . El ensayo de cáncer de mama Oncotype DX® es una de esas pruebas que se utiliza para predecir la probabilidad de recurrencia del cáncer de mama. Esta prueba está destinada a mujeres con cáncer de mama invasivo en etapa temprana (Etapa I o II), con ganglios negativos y receptores de estrógeno positivos (ER+) que serán tratadas con terapia hormonal . Oncotype DX analiza un panel de 21 genes en células tomadas durante una biopsia de tumor . Los resultados de la prueba se dan en forma de puntuación de recurrencia que indica la probabilidad de recurrencia a los 10 años. [39] [40]

Usos de biomarcadores en la investigación del cáncer.

Desarrollo de objetivos farmacológicos

Además de su uso en la medicina contra el cáncer, los biomarcadores se utilizan a menudo durante todo el proceso de descubrimiento de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, en la década de 1960, los investigadores descubrieron que la mayoría de los pacientes con leucemia mielógena crónica poseían una anomalía genética particular en los cromosomas 9 y 22, denominada cromosoma Filadelfia . Cuando estos dos cromosomas se combinan crean un gen que causa cáncer conocido como BCR-ABL . En estos pacientes, este gen actúa como punto de partida principal en todas las manifestaciones fisiológicas de la leucemia. Durante muchos años, el BCR-ABL se utilizó simplemente como biomarcador para estratificar un determinado subtipo de leucemia. Sin embargo, los desarrolladores de fármacos finalmente pudieron desarrollar imatinib , un potente fármaco que inhibía eficazmente esta proteína y disminuía significativamente la producción de células que contienen el cromosoma Filadelfia. [41] [42]

Puntos finales sustitutos

Otra área prometedora de aplicación de biomarcadores es la de los criterios de valoración sustitutos . En esta aplicación, los biomarcadores actúan como sustitutos de los efectos de un fármaco sobre la progresión y la supervivencia del cáncer. Idealmente, el uso de biomarcadores validados evitaría que los pacientes tuvieran que someterse a biopsias de tumores y a largos ensayos clínicos para determinar si un nuevo fármaco funciona. En el estándar de atención actual, la métrica para determinar la eficacia de un fármaco es comprobar si ha disminuido la progresión del cáncer en humanos y, en última instancia, si prolonga la supervivencia. Sin embargo, los sustitutos exitosos de biomarcadores podrían ahorrar mucho tiempo, esfuerzo y dinero si los medicamentos fallidos pudieran eliminarse del proceso de desarrollo antes de llevarlos a ensayos clínicos.

Algunas características ideales de los biomarcadores de criterios de valoración sustitutos incluyen: [43] [44]

Dos áreas en particular que están recibiendo atención como marcadores sustitutos incluyen las células tumorales circulantes (CTC) [45] [46] y los miARN circulantes . [47] [48] Ambos marcadores están asociados con la cantidad de células tumorales presentes en la sangre y, como tales, se espera que proporcionen un sustituto para la progresión del tumor y la metástasis . Sin embargo, las barreras importantes para su adopción incluyen la dificultad de enriquecer, identificar y medir los niveles de CTC y miARN en sangre. Es probable que sean necesarias nuevas tecnologías e investigaciones para su traducción a la atención clínica. [49] [50] [51]

Tipos de biomarcadores de cáncer

Biomarcadores moleculares del cáncer

Otros ejemplos de biomarcadores:

Biomarcadores de cáncer sin especificidad

No todos los biomarcadores del cáncer tienen que ser específicos de los tipos de cáncer. Algunos biomarcadores que se encuentran en el sistema circulatorio se pueden utilizar para determinar un crecimiento anormal de las células presentes en el cuerpo. Todos estos tipos de biomarcadores se pueden identificar mediante análisis de sangre de diagnóstico, que es una de las principales razones para hacerse exámenes de salud con regularidad. Al hacerse pruebas periódicas, muchos problemas de salud, como el cáncer, se pueden descubrir en una etapa temprana, lo que previene muchas muertes.

Se ha demostrado que la proporción de neutrófilos a linfocitos es un determinante no específico para muchos cánceres. Esta proporción se centra en la actividad de dos componentes del sistema inmunológico que participan en la respuesta inflamatoria, que se muestra mayor en presencia de tumores malignos. [71] Además, el factor de crecimiento de fibroblastos básico ( bFGF ) es una proteína que participa en la proliferación de células. Desafortunadamente, se ha demostrado que en presencia de tumores es muy activo, lo que ha llevado a la conclusión de que puede ayudar a que las células malignas se reproduzcan a un ritmo más rápido. [72] Las investigaciones han demostrado que los anticuerpos anti-bFGF se pueden utilizar para ayudar a tratar tumores de muchos orígenes. [72] Además, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-R) participa en la proliferación y el crecimiento celular. Es posible que esté implicado en la inhibición de la apoptosis, muerte celular programada por algún defecto. [73] Debido a esto, los niveles de IGF-R pueden aumentar cuando hay cáncer de mama, próstata, pulmón y colorrectal. [74]

Ver también

Referencias

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