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Titín

Estructura del sarcómero cardíaco , con presencia de titina
Reconstrucción del filamento delgado (verde) y grueso a partir de tejido cardíaco de mamífero. La miosina está en azul, la MyBP-C está en amarillo y la titina está en dos tonos de rojo (rojo oscuro para la titina alfa y rojo claro para la titina beta).

La titina [5] / ˈ t aɪ t ɪ n / (contracción de Tit an prote in ) (también llamada conectina ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TTN . [6] [7] La ​​proteína, que tiene más de 1 μm de longitud, [8] funciona como un resorte molecular responsable de la elasticidad pasiva del músculo . Comprende 244 dominios proteicos plegados individualmente conectados por secuencias de péptidos no estructurados . [9] Estos dominios se despliegan cuando la proteína se estira y se vuelven a plegar cuando se elimina la tensión. [10]

La titina es importante en la contracción de los tejidos musculares estriados . Conecta el disco Z con la línea M en el sarcómero . La proteína contribuye a la transmisión de fuerza en el disco Z y la tensión en reposo en la región de la banda I. [11] Limita el rango de movimiento del sarcómero en tensión, contribuyendo así a la rigidez pasiva del músculo. Las variaciones en la secuencia de titina entre diferentes tipos de músculo estriado ( cardíaco o esquelético ) se han correlacionado con diferencias en las propiedades mecánicas de estos músculos. [6] [12]

La titina es la tercera proteína más abundante en el músculo (después de la miosina y la actina ), y un ser humano adulto contiene aproximadamente 0,5 kg de titina. [13] Con su longitud de ~27.000 a ~35.000 aminoácidos (dependiendo de la isoforma de empalme ), la titina es la proteína más grande conocida . [14] Además, el gen de la titina contiene la mayor cantidad de exones (363) descubiertos en un solo gen, [15] así como el exón individual más largo (17.106 pb ).

Descubrimiento

En 1954, Reiji Natori propuso la existencia de una estructura elástica en la fibra muscular para explicar el retorno al estado de reposo cuando los músculos se estiran y luego se relajan. [16] En 1977, Koscak Maruyama y colaboradores aislaron una proteína elástica de la fibra muscular a la que llamaron conectina. [17] Dos años más tarde, Kuan Wang y colaboradores identificaron una banda doblete en un gel de electroforesis correspondiente a una proteína elástica de alto peso molecular a la que llamaron titina. [5] [18]

En 1990, Siegfried Labeit aisló un clon parcial de ADNc de titina. [7] Cinco años después, Labeit y Bernhard Kolmerer determinaron la secuencia de ADNc de la titina cardíaca humana. [9] En 2001, Labeit y sus colegas determinaron la secuencia completa del gen de la titina humana. [15] [19]

Genética

El gen humano que codifica la titina se encuentra en el brazo largo del cromosoma 2 y contiene 363 exones, que juntos codifican 38.138 residuos de aminoácidos (4200 kDa). [15] Dentro del gen se encuentran una gran cantidad de exones PEVK ( motivos estructurales abundantes en prolina-glutamato-valina-lisina ) de 84 a 99 nucleótidos de longitud, que codifican motivos conservados de 28 a 33 residuos que pueden representar unidades estructurales del resorte PEVK de la titina. El número de motivos PEVK en el gen de la titina parece haber aumentado durante la evolución, aparentemente modificando la región genómica responsable de las propiedades del resorte de la titina. [20]

Isoformas

Se producen varias isoformas de titina en diferentes tejidos musculares estriados como resultado del empalme alternativo . [21] Todas menos una de estas isoformas tienen una longitud de entre 27 000 y 36 000 residuos de aminoácidos. La excepción es la pequeña isoforma novex-3 cardíaca, que tiene una longitud de solo 5604 residuos de aminoácidos. La siguiente tabla enumera las isoformas de titina conocidas:

Estructura

La titina es la proteína más grande conocida; su variante humana consta de 34.350 aminoácidos , siendo el peso molecular de la isoforma "canónica" madura de la proteína de aproximadamente 3.816.030,05 Da . [22] Su homólogo de ratón es incluso más grande, comprendiendo 35.213 aminoácidos con un peso molecular de 3.906.487,6 Da . [23] Tiene un punto isoeléctrico teórico de 6,02. [ 22] La fórmula química empírica de la proteína es C 169.719 H 270.466 N 45.688 O 52.238 S 911. [22] Tiene un índice de inestabilidad teórica (II) de 42,38, clasificando a la proteína como inestable. [22] Se predice que la vida media in vivo de la proteína , el tiempo que tarda la mitad de la cantidad de proteína en una célula en descomponerse después de su síntesis en la célula, es de aproximadamente 30 horas (en reticulocitos de mamíferos ). [21]

Dominios de Ig de titina. a) Esquema de parte de un sarcómero b) Estructura de los dominios de Ig c) Topología de los dominios de Ig. [24]

La proteína titina se encuentra entre el filamento grueso de miosina y el disco Z. [25] La titina consiste principalmente en una disposición lineal de dos tipos de módulos, también denominados dominios proteicos (244 copias en total): dominio de tipo III de fibronectina tipo I (132 copias) y dominio de inmunoglobulina tipo II (112 copias). [13] [9] Sin embargo, el número exacto de estos dominios es diferente en diferentes especies. Esta disposición lineal se organiza además en dos regiones:

La región C-terminal también contiene un dominio de serina quinasa [27] [28] que se conoce principalmente por adaptar el músculo a la tensión mecánica. [29] Es "sensible al estiramiento" y ayuda a reparar el estiramiento excesivo del sarcómero. [30] La N-terminal (el extremo del disco Z) contiene una "repetición Z" que reconoce la actinina alfa 2. [ 31]

La elasticidad de la región PEVK tiene contribuciones entrópicas y entálpicas y se caracteriza por una longitud de persistencia del polímero y un módulo de estiramiento . [32] En extensiones bajas a moderadas, la elasticidad PEVK se puede modelar con un modelo estándar de cadena similar a un gusano (WLC) de elasticidad entrópica . En extensiones altas, el estiramiento PEVK se puede modelar con un modelo WLC modificado que incorpora elasticidad entálpica. La diferencia entre elasticidad de estiramiento bajo y alto se debe al endurecimiento electrostático y a los efectos hidrofóbicos .

Entre los residuos de PEVK e Ig se encuentran los dominios N2A. [33]

Evolución

Los dominios de titina han evolucionado a partir de un ancestro común a través de muchos eventos de duplicación de genes. [34] La duplicación de dominios se vio facilitada por el hecho de que la mayoría de los dominios están codificados por exones individuales. Otras proteínas sarcoméricas gigantes formadas a partir de repeticiones Fn3/Ig incluyen la obscurina y la miomesina . A lo largo de la evolución, la resistencia mecánica de la titina parece disminuir a través de la pérdida de enlaces disulfuro a medida que el organismo se vuelve más pesado. [35]

La banda A de la titina tiene homólogos en invertebrados, como la twitchin (unc-22) y la projectina, que también contienen repeticiones de Ig y FNIII y un dominio de proteína quinasa. [30] Los eventos de duplicación de genes tuvieron lugar de forma independiente, pero fueron de los mismos dominios ancestrales de Ig y FNIII. Se dice que la proteína titina fue la primera en divergir fuera de la familia. [28] La projectina de Drosophila , conocida oficialmente como bent ( bt ), está asociada con la letalidad al no escapar del huevo en algunas mutaciones, así como con cambios dominantes en los ángulos de las alas. [36] [37] [38]

La titina de Drosophila , también conocida como kettina o sallimus ( sls ), no contiene quinasas. Tiene funciones en la elasticidad tanto del músculo como de los cromosomas. Es homóloga a la banda I de la titina de vertebrados y contiene dominios PEVK de Ig, siendo las numerosas repeticiones un objetivo candente para el empalme. [39] También existe un homólogo de la titina, ttn-1 , en C. elegans . [40] Tiene un dominio de quinasa, algunas repeticiones de Ig/Fn3 y repeticiones de PEVT que son igualmente elásticas. [41]

Función

Modelo de contracción muscular mediante filamentos deslizantes. (La titina está marcada en la parte superior derecha).

La titina es una proteína grande y abundante en el músculo estriado. Las funciones principales de la titina son estabilizar el filamento grueso, centrarlo entre los filamentos delgados, evitar el estiramiento excesivo del sarcómero y hacer retroceder el sarcómero como un resorte después de estirarse. [42] Una región de disco Z N-terminal y una región de línea M C-terminal se unen a la línea Z y la línea M del sarcómero , respectivamente, de modo que una sola molécula de titina abarca la mitad de la longitud de un sarcómero. La titina también contiene sitios de unión para proteínas asociadas al músculo, por lo que sirve como plantilla de adhesión para el ensamblaje de la maquinaria contráctil en las células musculares. También se ha identificado como una proteína estructural para los cromosomas . [43] [44] Existe una variabilidad considerable en las regiones de banda I, línea M y disco Z de la titina. La variabilidad en la región de banda I contribuye a las diferencias en elasticidad de diferentes isoformas de titina y, por lo tanto, a las diferencias en elasticidad de diferentes tipos de músculos. De las muchas variantes de titina identificadas, cinco se describen con información de transcripción completa disponible. [6] [7]

La mutación dominante en TTN causa predisposición a las hernias . [45]

La titina interactúa con muchas proteínas sarcoméricas , entre ellas: [15]

Relevancia clínica

Las mutaciones en cualquier parte dentro de la secuencia inusualmente larga de este gen pueden causar codones de parada prematuros u otros defectos. Las mutaciones de titina están asociadas con miopatía hereditaria con insuficiencia respiratoria temprana, [46] [47] miopatía de inicio temprano con miocardiopatía fatal , [48] miopatía central con enfermedad cardíaca, miopatía centronuclear , distrofia muscular de cinturas tipo 2J, [49] miocardiopatía dilatada familiar 9, [11] [50] miocardiopatía hipertrófica y distrofia muscular tibial . [51] Investigaciones posteriores también sugieren que no se puede excluir con seguridad que ninguna forma genéticamente vinculada de ninguna distrofia o miopatía sea causada por una mutación en el gen TTN. [49] Las mutaciones truncadas en pacientes con miocardiopatía dilatada se encuentran más comúnmente en la región A; aunque se podría esperar que los truncamientos en la región I corriente arriba impidan la traducción de la región A por completo, el empalme alternativo crea algunas transcripciones que no encuentran el codón de parada prematuro, lo que mejora su efecto. [52] Se ha demostrado que los factores de empalme de ARNm como RBM20 y SLM2 ( KHDRBS3 ) median el empalme alternativo del ARNm de titina, lo que contribuye al desarrollo de insuficiencia cardíaca debido a miocardiopatías . [53] [54]

Los autoanticuerpos contra la titina se producen en pacientes con la enfermedad autoinmune miastenia gravis . [55]

Interacciones

Se ha demostrado que la titina interactúa con:

Importancia lingüística

El nombre titin se deriva del griego Titan (una deidad gigante, cualquier cosa de gran tamaño). [5]

Como la proteína más grande conocida, la titina también tiene el nombre IUPAC más largo de una proteína. El nombre químico completo de la forma canónica humana de la titina, que comienza con metionil ... y termina ... isoleucina , contiene 189.819 letras y a veces se afirma que es la palabra más larga del idioma inglés , o de cualquier idioma . [66] Sin embargo, los lexicógrafos consideran los nombres genéricos de los compuestos químicos como fórmulas verbales en lugar de palabras en inglés. [67]

Véase también

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Lectura adicional

Enlaces externos

Busque el nombre químico completo de titina en Wikcionario, el diccionario libre.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .