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RECORTE63

La ligasa de proteína ubiquitina E3 TRIM63, también conocida como "MuRF1" (proteína del dedo anular muscular-1), [5] es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TRIM63 . [6] [7] [8]

Este gen codifica un miembro de la familia de proteínas de dedo de zinc RING que se encuentra en el músculo estriado y el iris. El producto de este gen se localiza en las redes de la línea Z y la línea M de las miofibrillas, donde las regiones N-terminal y C-terminal de la titina se unen respectivamente al sarcómero. Los estudios de unión in vitro han demostrado que esta proteína también se une directamente a la titina cerca de la región de la titina que contiene actividad quinasa. Otro miembro de esta familia de proteínas se une a los microtúbulos. Dado que estos miembros de la familia pueden formar heterodímeros, esto sugiere que estas proteínas pueden servir como un enlace entre la titina quinasa y las vías de señalización dependientes de los microtúbulos en el músculo. [8]

La proteína codificada por el gen Trim63 también se denomina MuRF1. MuRF1 es el nombre más utilizado en la literatura y significa "Muscle RING Finger 1" (Dedo en anillo muscular 1). Desde el punto de vista estructural, existen dos MuRF estrechamente relacionadas, MuRF2 y MuRF3. Estas también tienen códigos TRIM: MuRF2 es TRIM55; MuRF3 es TRIM54.

Interacciones

Se ha demostrado que Trim63/MuRF1 es una ligasa de ubiquitina E3 . Su sustrato principal es la cadena pesada de miosina (MHC, o miosina-2 , o MYH2 ), lo que significa que induce la degradación mediada por proteasoma de MHC, al hacer que MHC sea ubiquitinado. [9] MuRF1 se regula positivamente durante la atrofia del músculo esquelético y, por lo tanto, la degradación de la cadena pesada de miosina, que es un componente principal del sarcómero , es un mecanismo importante en la degradación del músculo esquelético en condiciones de atrofia [5] Se ha demostrado que MuRF1 se regula positivamente durante la desnervación, la administración de glucocorticoides, la inmovilización y el yeso (cuando se aplica un yeso a una extremidad para inmovilizarla). Todas estas configuraciones causan atrofia del músculo esquelético.

Se ha demostrado que TRIM63/MuRF1 interactúa con Titin , [6] GMEB1 [10] y SUMO2 . [7]

Regulación durante la atrofia del músculo esquelético

Durante los períodos de atrofia del músculo esquelético , los niveles de ARNm Trim63/MuRF1 aumentan, [5] lo que conduce a la degradación del sarcómero .

Se descubrió que esto se debía a la regulación de la expresión genética de Trim63/MuRF1 por la familia de factores de transcripción FOXO (o Forkhead); [11] ver también proteínas FOX .

Foxo1 o Foxo3 pueden regular MuRF1. Estos factores normalmente se mantienen fuera del núcleo mediante la fosforilación inducida por una quinasa llamada Akt . Cuando Akt está inactivada o es menos activa, Foxo1 o Foxo3 pueden transportarse al núcleo e inducir la expresión de MuRF1.

Importancia clínica

Recientemente, se ha sugerido que TRIM63/MuRF1 está asociado con una forma autosómica recesiva de miocardiopatía hipertrófica (MCH). [12] En este artículo, los autores describen que los individuos que albergan variantes raras homocigóticas o heterocigóticas compuestas en TRIM63/MuRF1 muestran un fenotipo de MCH peculiar, caracterizado por hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (VI) (50% de los pacientes) y una alta tasa de disfunción del VI (20%). Este hallazgo sugiere que los niveles de cadena pesada de miosina pueden estar desregulados en el corazón en ausencia de MuRF1, lo que conduce a la patología.

La regulación positiva del ARNm de MuRF1/Trim63 se utiliza regularmente como un indicador de que se está produciendo una atrofia activa del músculo esquelético .

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000158022 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000028834 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abc Bodine SC, Latres E, Baumhueter S, Lai VK, Nunez L, Clarke BA, Poueymirou WT, Panaro FJ, Na E, Dharmarajan K, Pan ZQ, Valenzuela DM, DeChiara TM, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ (noviembre de 2001). "Identificación de las ligasas de ubiquitina necesarias para la atrofia del músculo esquelético". Science . 294 (5547): 1704–1708. Bibcode :2001Sci...294.1704B. doi : 10.1126/science.1065874 . PMID  11679633. S2CID  37349291.
  6. ^ ab Centner T, Yano J, Kimura E, McElhinny AS, Pelin K, Witt CC, Bang ML, Trombitas K, Granzier H, Gregorio CC, Sorimachi H, Labeit S (marzo de 2001). "Identificación de proteínas específicas del dedo anular del músculo como potenciales reguladores del dominio de la titina quinasa". Journal of Molecular Biology . 306 (4): 717–726. doi :10.1006/jmbi.2001.4448. PMID  11243782.
  7. ^ ab Dai KS, Liew CC (junio de 2001). "Una nueva proteína de dedo de zinc RING del músculo estriado humano, SMRZ, interactúa con SMT3b a través de su dominio RING". The Journal of Biological Chemistry . 276 (26): 23992–23999. doi : 10.1074/jbc.M011208200 . PMID  11283016.
  8. ^ ab "Gen Entrez: motivo tripartito TRIM63 que contiene 63".
  9. ^ Clarke BA, Drujan D, Willis MS, Murphy LO, Corpina RA, Burova E, Rakhilin SV, Stitt TN, Patterson C, Latres E, Glass DJ (noviembre de 2007). "La ligasa E3 MuRF1 degrada la proteína de cadena pesada de miosina en músculo esquelético tratado con dexametasona". Metabolismo celular . 6 (5): 376–385. doi : 10.1016/j.cmet.2007.09.009 . PMID  17983583.
  10. ^ McElhinny AS, Kakinuma K, Sorimachi H, Labeit S, Gregorio CC (abril de 2002). "El dedo RING-1 específico del músculo interactúa con la titina para regular la línea M sarcomérica y la estructura del filamento grueso y puede tener funciones nucleares a través de su interacción con la proteína de unión al elemento modulador de glucocorticoides-1". The Journal of Cell Biology . 157 (1): 125–136. doi :10.1083/jcb.200108089. PMC 2173255 . PMID  11927605. 
  11. ^ Stitt TN, Drujan D, Clarke BA, Panaro F, Timofeyva Y, Kline WO, Gonzalez M, Yancopoulos GD, Glass DJ (mayo de 2004). "La vía IGF-1/PI3K/Akt previene la expresión de ligasas de ubiquitina inducidas por atrofia muscular inhibiendo los factores de transcripción FOXO". Molecular Cell . 14 (3): 395–403. doi : 10.1016/s1097-2765(04)00211-4 . PMID  15125842.
  12. ^ Salazar-Mendiguchía J, Ochoa JP, Palomino-Doza J, Domínguez F, Díez-López C, Akhtar M, Ramiro-León S, Clemente MM, Pérez-Cejas A, Robledo M, Gómez-Díaz I, Peña-Peña ML , Climent V, Salmerón-Martínez F, Hernández C, García-Granja PE, Mogollón MV, Cárdenas-Reyes I, Cicerchia M, García-Giustiniani D, Lamounier A, Gil-Fournier B, Díaz-Flores F, Salguero R, Santomé L, Syrris P, Olivé M, García-Pavía P, Ortiz-Genga M, Elliott PM, Monserrat L (septiembre de 2020). "Las mutaciones en TRIM63 provocan una forma autosómica recesiva de miocardiopatía hipertrófica". Corazón . 106 (17): 1342–1348. doi :10.1136/heartjnl-2020-316913. PMC 7476281. PMID  32451364 . 

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